培美曲塞对胰头癌术后疗效怎样

Question

如题所述

Answer 1

胰腺癌对化疗不敏感除了与胰腺癌组织伴有大量纤维组织增生以及血胰屏障阻止化疗药物进入胰腺癌细胞有关外,肿瘤细胞对化疗药物的耐药现象也是化疗过程中的巨大障碍。尽管新化疗药不断出现,但胰腺癌化疗预后仍差,原因在于肿瘤细胞在化疗过程中发生多药耐药。如何提高胰腺癌化疗的疗效成为延长胰腺癌患者生存期、提高其生活质量亟待解决的问题。

　　培美曲塞(pemetrexed)是2004年美国食品与药品管理局批准应用于临床的一种多靶点抗叶酸合成的药物。基础研究显示,培美曲塞能抑制胰腺癌细胞的增殖,与吉西他滨联合对抑制胰腺癌细胞生长具有协同治疗作用［2］。Ⅱ期的临床研究表明,培美曲塞对晚期胰腺癌疗效突出,且不良反应小［3］。用培美曲塞作为二线化疗药物,能显着提高患者的生存时间,改善预后［4］。

　　本研究结果显示,在对胰腺癌Patu8988细胞株使用培美曲塞进行多次大剂量冲击诱导模拟化疗过程后,胰腺癌细胞发生了某些改变,耐药株细胞相对于其亲本株在无论有无加药的软琼脂中培养3周,其克隆能力都有所增强,说明了在加药环境下耐药株胰腺癌单细胞对化疗产生抵抗性,而且在无药环境下耐药株单细胞的生发能力较其亲本株也有提高。

　　有研究［5］结果显示,肿瘤细胞发生耐药性的原因之一是一个高度保守的ABC跨膜转运蛋白家族某些成员的过度表达。前期本实验室通过基因芯片的筛选,对ABC家族中所有基因的变化进行了汇总,选取了变化最为明显的3个基因ABCG2、ABCC3、MDR1进行验证。通过RTPCR及Wersten blot发现,在对培美曲塞耐药的胰腺癌Patu8988细胞株中，ABCG2提高至2.5倍,而经典的MDR1(Pgp)的提高仅约1.2倍。这可能与所选取的化疗药物的特性有关。

　　已有多篇文献报道，ABCG2高表达常为肿瘤不良预后的标志。Burger等［6］应用RTPCR对59例接受氟尿嘧啶、阿霉素、环磷酰胺等化疗药物系统治疗的原发性乳腺癌患者进行分析,结果表明,在这些接受治疗的患者中,ABCG2高表达的患者平均生存时间明显少于低表达者。Benderra等［7］研究结果表明：在新诊断急性白血病组中ABCG2基因的阳性表达率达37.6％；ABCG2 mRNA阴性和阳性患者化疗后的首次完全缓解率分别为79.3％和31.6％；复发组中ABCG2 mRNA的水平明显高于新诊断组,而在正常个体和长期存活的白血病患者中,ABCG2基因的表达水平非常低。ABCG2 mRNA的高表达直接导致临床耐药的发生,对急性白血病的预后是一个不良的因素。另外有文献［8］报道,ABCG2在“侧群细胞”(side population cells,SP cells)中高表达。SP细胞群具有肿瘤干细胞的特性,对化疗药物有高抵抗性。Zen等［9］在人肝癌标本中分离出了少量的SP细胞,这种SP细胞能进行不对称分裂生成，具有无限增殖能力的SP和有限增殖能力的非SP细胞同时高表达耐药蛋白ABCG2,对细胞毒性药物有很强的抵抗性,对化疗不敏感。而本实验中耐药株的克隆能力增强也可能是由于经过药物的筛选高表达ABCG2的SP细胞的比例增高导致。

　　以上文献与本次实验均提示，在化疗后选择性高表达的ABCG2等与肿瘤细胞耐药紧密联系。通过本研究发现胰腺癌耐药细胞株与亲本株生物学行为上的差异。发现ABC家族，特别是ABCG2基因的上调可能是胰腺癌化疗过程中产生获得性耐药机制的重要原因。国外很多研究［10］表明，ABC膜转运蛋白已成为抗肿瘤耐药的靶向之一。以上实验为下步针对ABC膜转运蛋白进行相关逆转胰腺癌耐药来提高化疗疗效的实验提供基础。