第1个回答 2022-06-08
（一）欧洲心脏协会将CK-MB扫进历史垃圾堆，他们错了吗
近日，欧洲心脏协会生物标志物研究组撰文，建议将肌酸激酶同工酶（CK-MB）扫进历史的垃圾堆。很快，国内某三甲临床医生孔令秋博士从临床应用角度撰文《欧洲专家建议把CK-MB扫进历史的垃圾堆，他们错了吗？》进行辩证。孔博士的文章指出：“这句话（建议将CK-MB扫进历史的垃圾堆）挺让我震惊的。也许人家（欧洲心脏协会）有更好的流程进行心肌梗死的鉴别，但是这种模式肯定不适合中国，尤其基层、一线的心内科医生。医学和临床工作是非常复杂的。尺有所短，寸有所长，肌钙蛋白再好，它不是万能的，不能用判断心肌损伤唯一标准。”
那么，欧洲心脏协会和孔博士究竟孰是孰非，我将从临床和市场两个角度，探讨现在以及未来心梗三项的应用趋势。
（二）国内大咖已论定，肌钙蛋白是否成熟可靠是关键！
在2017 ESC STEMI指南和第四版心肌梗死全球通用定义中，对肌酸激酶同工酶（CK-MB）和肌红蛋白几乎只字未提，这是否意味着临床中不再需要检测CK-MB和肌红蛋白了呢？在第三十届长城心脏病学会议（GW-ICC）期间，北京大学人民医院心内科许俊堂教授、中国医学科学院阜外医院急诊科梁岩教授、中国医学科学院阜外医院检验科蔺亚辉教授和武汉亚洲心血管病医院检验科张真路教授做客第一直播间，对该问题进行了深度探讨。
许俊堂教授： 大家好！今天我们来共同讨论心肌损伤标志物CK-MB和肌红蛋白到底有没有价值、是否需要取消，这一非常敏感的问题。
肌钙蛋白是心肌损伤敏感和特异的标志物，但不可视为心肌梗死标志物，只有当存在缺血这样一个前提下肌钙蛋白升高才能诊断心肌梗死。随着高敏肌钙蛋白检测的出现和普及，肌钙蛋白不但是心肌损伤敏感和特异的标志物，还变成了心肌梗死早期诊断的标志物。我国传统的心梗三项包括肌钙蛋白、CK-MB和肌红蛋白，既然肌钙蛋白集心肌损伤标志物的所有优点于一身，其他两种标志物是否还有存在的价值，今天我们就来重新审视CK-MB和肌红蛋白的留存问题。
实际上，单纯的肌钙蛋白并不能解决临床上所有的胸痛、呼吸困难诊断及重症监测等问题。一种新的心脏检查组合（肌钙蛋白、BNP和D-二聚体）作为胸痛/呼吸困难/重症患者诊断、鉴别诊断、风险评估和预后判断的手段，现在推荐心脏三项是正合事宜，还是太过超前，随后我们也将共同探讨。
第一个问题，在2017 ESC STEMI指南和第四版心肌梗死全球通用定义中，对CK-MB和肌红蛋白没有推荐甚至没有提及，这是否意味着对于心肌梗死的诊断这两个指标不再需要了？
张真路教授： 在第四版定义中强调了急性心肌损伤与ACS的诊断与鉴别诊断问题，因此肌钙蛋白升高或降低后面有一个潜台词就是：诊断心肌梗死要找到心肌缺血的证据。对此，我的理解是：由于高敏肌钙蛋白检测的敏感性大幅度提高，之前常规的肌钙蛋白和心梗三项无法检测出的心肌损伤，它都能检测出来；而高敏肌钙蛋白仅具有器官特异性而无疾病特异性。敏感性提高带来的有利之处，同时也给临床带来了困扰。在第四版定义中所强调的肌钙蛋白实际上就是高敏肌钙蛋白，其检测心肌损伤的范围较普通肌钙蛋白大很多，肌钙蛋白心脏特异性几乎100%，现在高敏肌钙蛋白检测的敏感性有大幅度提高，故在诊断AMI，特别是ACS危险分层方面肌红蛋白和CK-MB就不惧优势，不提（不用）是在所难免！
蔺亚晖教授： 许教授提出的问题是目前大家比较关注的，也存在许多不同的声音。从之前的一些国内外指南和共识来看，至少在心肌损伤和急性心肌梗死诊断中，肌钙蛋白作为首要标志物毋庸置疑、全球公认。今年年初CC（Clinical Chemistry）上发表的一篇包含全球2000多家医疗机构的调查研究显示，96%的机构已将肌钙蛋白作为首选标志物。然而，高敏肌钙蛋白在全球的平均使用率为41%，欧洲为60%，中国为34%，在美国则仅为7%。这是因为在今年美国才批准高敏肌钙蛋白I用于临床。对于肌红蛋白，从2013 ESC指南开始，指南中便再未提及。对于CK-MB，在2015 ESC指南、2017 STEMI指南、2017年亚太高敏肌钙蛋白指南及最新的第四版定义中，均认为其是肌钙蛋白的最佳替代物。当肌钙蛋白无法获得或结果存在异议时可进行CK-MB检测。另外，第四版定义提到，在诊断5型心梗时，CK-MB同样有效。因此，将CK-MB完全舍弃仍有待商榷。
许俊堂教授： 单就心肌梗死的诊断来讲，我认为肌钙蛋白已经足够。但是在其他方面，例如再梗死、评估重症或者化疗患者的心肌损伤等情况下，CK-MB和肌红蛋白还有意义吗？对CK-MB是否仍有需求？
张真路教授： 肌钙蛋白的敏感性提高以后，不仅把心肌缺血引起的心肌细胞坏死能灵敏快速检测出来，同时如氧化应激、炎性因子刺激、儿茶酚胺释放、心脏压力增加、侵润性病变导致的心肌损伤，以及化疗药物、肾功能损伤等一系列因素导致的心肌损伤或心脏毒性也会被检测出来，这是高敏肌钙蛋白带来的临床获益，普通的肌钙蛋白、肌红蛋白和CK-MB无法满足这方面的要求。但我认为“心梗三项”在围术期心肌梗死判断及心肌梗死病程判断中有价值。
许俊堂教授： 目前的心衰指南常规推荐在进行BNP检测的同时进行肌钙蛋白检测，一个是功能评价，一个是结构评价，而没有推荐CK-MB和肌红蛋白。我认为，目前争论的焦点在于再梗死的问题。之前遇到的一例患者，在入院时肌钙蛋白、肌红蛋白和CK-MB同步升高，进行择期PCI后，肌钙蛋白再次升高，结合胸痛症状、心电图变化确诊为再梗死，但患者的CK-MB和肌红蛋白监测正常，且从症状、心电图和肌钙蛋白增加的幅度来看，患者的再梗死面积较大。对此各位教授有什么看法？
张真路教授： 肌钙蛋白T在血液中的存在时间为10-14天，肌钙蛋白I为7-10天。CK-MB一般在24-36h便恢复正常，肌红蛋白在18-24h可恢复正常，因此在10多年前肌红蛋白便作为早期标志物存在。另外，PCI后患者的血管开通、血流恢复，前次心肌梗死引起的心肌损伤所产生的肌钙蛋白大量释放，提前达到峰值（冲刷现象）。所以，我担心如果前次较大面积心梗引起肌钙蛋白很高浓度产生，且处于缓慢下降期间，如果此期间发生较小面积的心梗，引起肌钙蛋白升高的幅度不足以对抗前次心梗肌钙蛋白下降的势头。还有本病例，肌红蛋白，CK-MB检测的时机也很重要。
许俊堂教授： 去年，我接触到一位约翰霍普金斯大学的学者，称他们医院早在十年前就不做CK-MB和肌红蛋白检测了。下面请梁教授结合急诊工作的切身体会，谈谈在高敏肌钙蛋白时代，是不是运用一个高敏肌钙蛋白就足够了，其他两项指标到底还有没有价值？
梁岩教授： 这确实是一个比较敏感的话题。肌红蛋白在既往8-10年间还在使用，主要是因为肌红蛋白的峰值出现较早，在发生心肌损伤或心肌梗死约1.5-2h时，肌红蛋白便已升高，此时肌钙蛋白刚开始升高，而CK-MB的达峰时间不如肌红蛋白早，因此肌红蛋白被认为是心肌梗死早期的标志。在NSTEMI患者中，肌红蛋白不如肌钙蛋白敏感（后者有轻微心肌损伤就会升高），而且肌红蛋白的特异性差，不仅存在于心肌内，在骨骼肌内同样存在，但其在既往特定阶段可能仍有一定意义。目前来讲，随着肌钙蛋白和高敏肌钙蛋白的进展，心肌损伤或心肌梗死2h左右，在肌红蛋白出现峰值时，高敏肌钙蛋白也会明显升高，因此从这个角度来讲，肌钙蛋白较肌红蛋白的优势更大。
对于CK-MB，它的敏感性和特异性也不如肌钙蛋白，但CK-MB可在4-6h达到峰值，在24h左右下降，在24-48h基本降至正常水平。尽管心梗后肌钙蛋白升高的持续时间较长，但对于再次损伤或再次心梗，CK-MB和肌钙蛋白均会再次出现增高和峰值。从这个角度来看，肌钙蛋白也能在心肌损伤和心肌梗死诊断中取代CK-MB和肌红蛋白。
另外，刚才蔺教授也提到在第四版心肌梗死全球通用定义当中，对肌红蛋白只字未提，而CK-MB是在肌钙蛋白无法获得时作为其替代，并认为用肌钙蛋白质量浓度（MASS）的方法准确性更高。因此在临床上不单是运用哪种指标重要，指标检测的准确性同样非常重要，比如很多医院均在进行肌钙蛋白检测，如果方法不标准，则指标的可信度差，这同样对临床没有帮助，甚至会误导临床。因此，如果一家医院同时有CK-MB和肌钙蛋白检测，应确定其准确度，选择敏感度和特异性更高的检测来指导临床。
从目前的趋势来看，建议使用肌钙蛋白，而且要用标准的检测试剂和检测方法，这样才能够为临床提供帮助。
张真路教授： 我需要强调以下两点。第一，肌钙蛋白T在4-5天会有一个再峰。第二，患者第一次心肌梗死面积较大时，肌钙蛋白的量很大，下降比较缓慢，此时如再发新的小梗死，常常会被掩盖。
蔺亚晖教授： 我认为是否取消CK-MB要看使用了哪种肌钙蛋白。如果使用的是检测质量非常高，质量控制非常好的高敏肌钙蛋白，则不需要CK-MB和肌红蛋白。如果是普通肌钙蛋白，尤其在胸痛早期，则肌钙蛋白的升高并不明显，此时可能需要CK-MB进行辅助判断。
许俊堂教授： 需要运用CK-MB进行辅助判断吗？目前，STEMI的诊断主要是通过症状加心电图。肌钙蛋白的主要用途是判断NSTEMI和不明原因的心肌损伤。对于NSTEMI患者并非一定要在1h内做出诊断，对其干预不需要太紧急，而是要准确、敏感、特异，这些肌钙蛋白都符合。而进行CK-MB检测或可出现非特异性问题，从而干扰患者诊断，增加误判的可能性。
张真路教授： 理论上是存在这种问题。但是提醒大家，尤其是从检验的角度，目前在我国肌钙蛋白检测的质量千差万别，特别是敏感性，可能相差成千上万倍，因此强烈建议，如果临床上要取消心梗三项，则一定要考虑肌钙蛋白的敏感性。如果敏感性不足，则取消CK-MB和肌红蛋白肯定会带来新的临床困惑。
最后，我认为肌钙蛋白是方法学的问题，运用不同方法得出的结果可能完全不同。再回到许教授讲的NSTEMI问题，NSTEMI患者需要肌钙蛋白进行危险分层，这很重要，如果敏感性高则有助于提前进行临床分层，若敏感性不高则可能误导。
许俊堂教授： 对于新的肌钙蛋白+BNP+D-二聚体的组合，是否可以取代旧的心梗三项，大家是如何看待的？
梁岩教授： D-二聚体和BNP对于临床判断非常重要，阜外医院还没有取消CK-MB和肌红蛋白，目前急诊检查心肺五项，即在心梗三项基础上加BNP和D-二聚体。BNP和D-二聚体在临床可用来判断患者的心功能情况，鉴别呼吸困难是心源性还是肺源性，是否存在肺栓塞、主动脉夹层等血栓负荷增加的疾病，因此我认为肌钙蛋白、BNP、D-二聚体这三者的组合必不可少。至于CK-MB或肌红蛋白是否取消，我同意蔺教授的意见：当肌钙蛋白足够准确时，可以取消；但肌钙蛋白准确度不够时则可在一定阶段保留CK-MB质量浓度方法，并进一步完善肌钙蛋白检测。
许俊堂教授： 非常同意梁岩教授的观点，同时张教授和蔺教授提出的不同意见也使我们受益良多。 在临床应用中，我同样支持梁岩教授的观点，等肌钙蛋白成熟可靠后，CK-MB和肌红蛋白可能就没有必要再应用了。 对于新组合，肌钙蛋白评价结构损伤，BNP评价功能，D-二聚体评价胸痛、呼吸困难等是否由血栓引起，也可作为一种预后的指标。对于这三者的组合不但可用于肺栓塞、心肌梗死、主动脉夹层等疾病的诊断，还可排除一些其他病因，对于重症患者的评价也是一种非常好的组合。另外，我认为在将来这三个指标或可用于胸痛、呼吸困难，以及重症患者的诊断、鉴别诊断、排除诊断，以及危险因素和预后评估。这可能是一种比较前沿的看法，其可行性尚需进一步评估。
（三）国内肌钙蛋白检测方法学繁杂，仍未实现标准化
据2021年1月27日对中国国家药监局的实时数进行统计可知，目前肌钙蛋白国产商有近300家，共有肌钙蛋白试剂盒注册证571个（不含校准品和质控品）；其中，使用层析法的胶体金和荧光试剂盒占比60%以上，使用比浊法试剂盒约19%，这些试剂盒大部分灵敏度低、且线性范围较化学发光窄，若cTnI单独使用，将不可避免地造成漏诊或误诊。另一方面，临床上心梗诊断主要以肌钙蛋白I为主，而肌钙蛋白I由于厂家众多，方法学多，所用抗体特异性不同，这都影响了肌钙蛋白I在全国范围内成为一个成熟可靠的指标
据美国循环杂志早期发表的一篇研究，肌钙蛋白单独应用于心梗诊断，能够确诊57%的心梗患者，虽然近几年化学发光技术等先进方法学发展迅速，但考虑到国内肌钙蛋白产品，尤其是临床科室，胶体金、荧光和生化等传统方法学试剂盒仍占很大比重及各厂家抗体特异性不同，这些检测结果的可信度与中心实验室或检验科仍有较大差距，单独检测肌钙蛋白，确诊率可能达不到90%甚至达不到80%，因此联检仍然很有必要。
2019年发表的急性胸痛急诊诊疗专家共识也指出：所有急诊接诊的急性非创伤胸痛患者，如果存在高危胸痛的危险因素及发病特征，且出现以下三种情况中的至少一种时，即血流动力学不稳定、心电活动不稳定或心力衰竭，应及时对症处理，且尽早联合检测心肌损伤标志物、BNP/NT-proBNP及D-二聚体；
（四）心梗三项未来可能的发展趋势
正如北京大学人民医院心内科许俊堂教授、中国医学科学院阜外医院急诊科梁岩教授、中国医学科学院阜外医院检验科蔺亚辉教授和武汉亚洲心血管病医院检验科张真路教授所言，目前在我国肌钙蛋白检测的质量千差万别，方法学和抗体特异性也可能不同，此外，敏感性也可能相差成千上万倍，如果临床上要取消CK-MB，则可能会带来新的临床困惑。等日后肌钙蛋白成熟可靠后，CK-MB可能就没有必要再应用了，张真路教授也在多个学术会议讲过这个问题，CK-MB在临床上可能仍有3-5年的使用时间。同时，结合市场和临床现状，只要肌钙蛋白存在的问题，例如方法学的更替和检测的标准化未完全解决，盲目取消CK-MB就可能存在较高的漏诊和误诊风险。
未来，肌钙蛋白成为成熟可靠指标后，新的心梗三项可能是cTnI/NT-proBNP/D-Dimer，当然，这可能是一个循序渐进的过程，但目前，据国内BNP/NT-proBNP相关专家共识和近两年的急诊专家共识，短期的三五年来看，cTnI/CK-MB/Myo和NT-proBNP、D-Dimer可能仍将逐渐占据主导地位。
至于欧洲心脏协会建议将肌酸激酶同工酶（CK-MB）扫进历史的垃圾堆,可能是该机构的建议不够严谨，未充分考虑中国的市场诊疗现状和肌钙蛋白I检测现状，给出了理论可行，临床不可行，仍然需要等待肌钙蛋白成熟后才能实施的建议。
临床盲目采纳可能将带来一系列临床困扰。同时，也建议欧洲心脏协会多花精力推动肌钙蛋白I的标准化，让肌钙蛋白I成为一个真正成熟可靠的指标，如果未来各个肌钙试剂盒统一了国际标准，能大幅降低临床漏诊误诊率，那么即使将CK-MB和Myo都扫进垃圾桶，我想包括心内科的临床全体医生可能也会一致支持。
在肌钙未完全标准化，标准化后漏诊误诊率未验证是否满足临床需求，建议欧洲心脏病协会暂时不要罔顾临床需求，发表一些标题党式的不严谨建议。