泸州是南宋长江上游重镇之一，位于南宋四川钓鱼--重庆--泸州--嘉定弧线防线的中线。在宋末元初， 即公元1243年至1277年间，曾是宋蒙战争争夺的焦点，在此泸州人民抗蒙古军经历了34年五次易手，铸就了保卫中原，反抗入侵的壮丽史诗，民谚“天生重庆，铁打的泸州”由此而来，史有“铁泸城”之美称，列入旧时八景之一。 早在宋代年间，泸州就与成都、重庆一道跻身于全国26个大商业城市之列。明代中叶，泸州为全国33个大中商埠之一。自古就是蜀南政治、经济、文化、军事中心，地理位置优越，水陆交通发达。
公元1235年，蒙古军大举南下，四川西北成都失陷，蒙古军继而兵分四路，深入四川腹地掳掠，消息传来，诸州无不惊惶失措，“不四旬而东、西两州从风而靡”。蒙古军入蜀，一路烧杀戮掠，四川诸州遭此浩劫，已是满目疮痍，生灵涂炭；昔日都邑成为瓦砾，过去良田颗粒无收。成都人口最为集中，损失尤为惨重。南宋将领贺靖后来在蒙古军退兵后入成都，清理出城中骸骨一百四十万，城外则无法计算。幸免于难的蜀人四处逃亡，四川各州的人口“十丧七八”。这一年，四川五十四州被攻破，仅泸州、合州得以保全。
蒙古军其后虽暂时撤出四川，对四川的侵扰却从未停止，蒙古骑兵轮番对成都等州县进行疯狂的洗劫与屠杀，并再次攻破成都，俘虏宋朝守将陈隆之，掳掠大量百姓而返，蜀人的生活依然极不安定。泸州、合州成为蜀人仅存的避风港。 1234年以后，蜀地流民、溃败的士兵纷纷蜂拥入泸州，流民居无定所，士兵借寻家小为名，侵扰当地居民，整个泸州城一片混乱；然而，祸不单行，1236年，一场大火突临泸州城，城内房屋相邻，瞬间化为焦土，百姓躲避不及，葬生火海者不计其数。据宋王朝统计，重修泸州城花去“钱十万五千缗，米三千六百余斛”，本来就捉襟见肘的四川边防日益困顿。
1241年，随着成都、嘉州（今乐山市）的相继沦陷，失去屏障的泸州最终也难逃城池破陷的厄运。《宋史》记载，成都、乐山失守，阵亡者不计其数；蒙古军队攻占泸州，见人则杀，泸州一时尸横遍野，见者无不寒心。
1242年，南宋名将余玠立下“手挈全蜀还本朝”的誓言，自告奋勇来到四川，出任四川安抚制置使，主持四川防务。余玠效仿诸葛亮治蜀之法，“集众思，广众益”，在蜀地张榜招贤，遴选守臣，惩杀溃将，整顿军政。
1243年，宋四川安抚使余玠命知州曹致大筑神臂城，将泸州迁治于此。同年，蒙古军再次攻蜀，在余玠率领下，宋军与蒙古军“大小三十六战”，在大渡河俘虏蒙古军将领秃懑，一扫过去颓败之态；余玠还一度率军北伐，与蒙古军大战于兴元（今汉中一带）、文州（今甘肃文县），余玠治蜀10余年，蒙古军一直未能占到半点便宜。
1253年，宋理宗却听信奸臣谗言，下令解除余玠兵权，召其回朝，余玠饮恨自尽，蜀地百姓无不悲 泣。随着余玠的冤死，蜀地士兵群龙无首，原本已臻完善的四川防务大有支离破碎之势。
1260年，刘整为宋四川潼川路安抚副使兼泸州知州。刘整原籍京兆樊川，入蜀后屡立奇功，步步升迁，素有“铁胡孙”美誉，南方籍将领心怀嫉妒，视之为“北人”；而在一片赞扬声中，刘整也不把上司放在眼里，矛盾日益激化，最终招致排斥。其累战有功而遭贾似道集团的忌狠与诬陷，向朝庭申诉不得。1262年，走投无路的刘整以泸州15郡30万户投降蒙古军，神臂城首次失陷。
蒙古军以泸州为基地，四川六十余州大部分归于蒙古军囊中，南宋王朝“止有二十余州，所谓二十余州者，又皆荒残，或一州而存一县，或一县而存一乡”。
1262年，宋四川宣抚使吕文德收复神臂城。咸淳三年（1267）至咸淳六年（1270），蒙古四川行省也速答儿曾三次攻泸，皆未得手。
在遭受重大损失久攻不下后，蒙古人最终听从了泸州降将刘整的计谋，把进攻的重点从四川转移到襄樊,并派刘整率军攻打襄阳。
咸淳三年（1267年）九月，忽必烈下令攻打襄阳，让刘整到襄阳同蒙军主将阿术围攻襄樊。襄樊军民进行了顽强的抵抗，长达六年的关及南宋政权命运的襄樊保卫战由此开始，宋蒙战争进入转折点。刘整围襄阳城而不打近五年，并且为蒙古训练了强大的水军，拿下了襄阳，元军从此势如破竹，南宋覆亡已无可挽回。
1273年6月，宋泸州知州梅应春又投元，城堡再次陷落。德祐元年 （1275）六月，嘉定及其以下沿江诸城降附，泸州失去遮挡，当元西川军抵神臂城下时，宋潼川安抚使、知江安州梅应春与部将赵金等不战而降。元改江安州为泸州，留梅应春戍守，大军继续东下，合东川军攻重庆。 1276年六月，宋四川制置副使张珏遣部将赵安、王世昌、王立率合州军在泸州义士刘霖导引下，与城中合江人先坤明里应外合，收复神臂城，处决梅应春，俘虏了元西川行院诸将家眷，迫使正在围攻重庆的西川军回师救助。
景炎二年（1277）、元至元十四年春，元军水陆并进，合围神臂城，阻截了宋合州援兵。十一月，“泸州食尽，人相食”，矢尽援绝，宋安抚王世昌等战死，神臂城最后被攻破。战争结束后，泸州治所便又迁回原址。
宋代嘉定十六年（1223年）川陕四路有人口259万户，到了至元十九年（1282年），仅剩12万户，尚不足宋代的5%；《江阳谱》也记载，泸州原有人口4万多户，到元初仅剩万余户（很多还是外地奔逃而来）。
