[u]国外不良反应[/u]血液肿瘤临床试验经验利妥昔单抗单药或与化疗联用的不良反应（ADRs）发生率见下表，数据来源于临床试验。包括单组研究的不良反应或至少一个主要随机临床试验中试验组与对照组相比发生率至少差2%的不良反应。根据任一主要临床试验中发生率最高的不良反应对其进行合理分类，详见下表。各组不良反应按照严重程度降序排列。发生率定义为：很常见，³1/10；常见，³1/100--[1/10；不常见，³1/1000--[1/100。利妥昔单抗单药治疗/维持治疗下表1 的不良反应来自于多个利妥昔单抗单组研究，包括356 例低度恶性或滤泡型淋巴瘤患者，接受每周一次利妥昔单抗单药治疗或再治疗（见【临床试验】）。表格还包括了671例滤泡性淋巴瘤患者接受利妥昔单抗维持治疗的数据，患者接受R-CHOP、R-CVP 或R-FCM方案诱导治疗，缓解后继续为期2 年的利妥昔单抗维持治疗（见【临床试验】）。单药治疗后12 个月或利妥昔单抗维持治疗后1 个月的不良反应都进行报告。表 1 临床试验中，低度或滤泡型淋巴瘤患者接受利妥昔单抗单药治疗（N=356） 或利妥昔单抗维持治疗（N=671）的不良反应概况 各项发生率的计算是基于所有等级的不良反应（从轻度至重度），但标记"+"项目的发生率仅包括重度反应（≥3 度 NCI 常见毒性评价标准）。仅报告各临床试验中发生率最高的不良反应。利妥昔单抗联合化疗用于NHL和CLL下表2 所列不良反应来自于对照的临床试验中的利妥昔单抗治疗组，是在利妥昔单抗单药治疗/维持治疗所观察到的不良反应以外的和/或更高发生率的不良反应：202 例接受R-CHOP方案治疗的DLBLC 患者，234 和162 例分别接受R-CHOP 方案和R-CVP 方案治疗的滤泡型淋巴瘤患者，以及397 例先前未经治疗的CLL 患者和274 例复发/难治性CLL 患者，这些患者接受了利妥昔单抗联合氟达拉滨和环磷酰胺（R-FC）的治疗（见【临床试验】）。表 2 接受R-CHOP 方案治疗的DLBCL 患者（N=202）和滤泡型淋巴瘤患者（N=234）、接受R-CVP 方案治疗的滤泡型淋巴瘤患者（N=162）以及接受R-FC 方案治疗的先前未经治疗的CLL 患者（N＝397）或复发/难治性CLL 患者（N＝274）的严重不良反应概要 *包括原发性和复发性感染，发生率统计自采用R-FC 方案治疗的复发/难治性CLL 患者仅统计严重不良反应（定义为≥3 度NCI 常见毒性标准）仅报告在各临床试验中发生率最高的不良反应利妥昔单抗组与对照组相比不良反应发生率相似（组间差异小于[2%）或者更低的上报不良事件：血液学毒性、中性粒细胞减少所致的感染、泌尿道感染、感染性休克、肺部二次感染、移植物感染、葡萄球菌性败血病、肺部感染、鼻溢、肺水肿、心力衰竭、感觉障碍、静脉血栓形成、粘膜炎症、感冒样症状、下肢水肿、射血分数异常、发热、身体一般状况恶化、情绪低落、多器官衰竭、下肢深静脉血栓形成、血培养阳性、糖尿病控制不佳。利妥昔单抗联合其他化疗方案（如：MCP、CHVP-IFN）的安全性与在同等患者人群中使用利妥昔单抗联合CVP、CHOP 或FC 的安全性具有可比性。部分严重不良反应的详细信息输注相关反应单药治疗-4 周治疗在临床试验中有超过50%的患者报道了输注相关反应的体征和症状，并主要在首次输注时发生。低血压、发热、畏寒、寒战、荨麻疹、支气管痉挛、舌或喉部肿胀感（血管性水肿）、恶心、疲乏、头痛、瘙痒、呼吸困难、鼻炎、呕吐、颜面潮红和病变部位疼痛等与利妥昔单抗输注有关，属输注相关综合征。联合治疗（NHL 采用R-CVP 方案；DLBCL 采用R-CHOP 方案；CLL 采用R-FC方案）在接受利妥昔单抗联合化疗药物治疗期间， 12%的患者在第一个疗程出现了严重输注相关反应，之后的疗程中输注相关反应发生率明显降低， 至第八疗程时，发生率低于1%。其他报告的反应有消化不良、皮疹、高血压、心动过速、肿瘤溶解综合征。个别病例还报告了心肌梗死、房颤、肺水肿和急性可逆性血小板减少症。感染单药治疗-4 周治疗利妥昔单抗导致了70%－80%的患者B 细胞耗竭，仅少数患者伴有血浆免疫球蛋白的降低。不考虑是否存在因果关系，356 例患者中30.3%发生细菌性感染、病毒性感染、真菌性感染以及病因不明的感染。3.9%的患者发生严重感染事件（3/4 度），包括败血症。2 年的维持治疗（NHL）美罗华/利妥昔单抗治疗观察到整体较高频率的感染，包括3-4 级感染。在2 年的维持治疗期间无蓄积的感染毒性。来自临床试验的数据包括非霍奇金淋巴瘤患者发生致命的进行性多发性脑白质病，发生于疾病进展和重复治疗后（见【注意事项】）。联合治疗（NHL 采用R-CVP 方案；DLBCL 采用R-CHOP 方案；CLL 采用R-FC 方案）未观察到感染或侵染频率的增长。最常见感染是上呼吸道感染，R-CVP 组发生率为12.3%，CVP 组为16.4%。R-CVP 治疗组严重感染的发生率为4.3%，CVP 组为4.4%。未报告危及生命的感染。在R-CHOP 研究中，R-CHOP 治疗组2-4 度感染的总发生率为45.5%，CHOP 组为42.3%。R-CHOP组的2-4 度真菌感染发生率更高（R-CHOP 组4.5% Vs CHOP 组的2.6%）；而该差异是由于治疗期间局部念珠菌感染发生率更高。R-CHOP 组2-4 度带状疱疹的发生率（4.5%）高于CHOP组（1.5%）。患者发生2-4 度感染和/或发热性中性粒细胞减少症的比例分别为R-CHOP 组55.4%和CHOP 组51.5%。在CLL 患者中，3 度或4 度乙型肝炎（原发性和复发性）的发生率在采用R-FC 方案和FC 方案的患者中分别为2％和0％。血液学事件单药治疗-4 周治疗4.2%的患者中观察到严重（3 和4 度）嗜中性白细胞减少症，1.1%的患者中观察到严重的贫血，1.7%的患者中观察到严重的血小板减小症。2 年的维持治疗（NHL）利妥昔单抗组3-4 度白细胞减少症（观察组2%Vs 利妥昔单抗组5%）和中性粒细胞减少症（观察组4%Vs 利妥昔单抗组10%）的发生率高于观察组。利妥昔单抗组3-4 度血小板减少症的发生率较低（观察组1%Vs 利妥昔单抗组[1%）。在接受美罗华/利妥昔单抗诱导治疗结束后B 细胞恢复患者中近一半的患者B 细胞水平恢复至正常水平需要12 个月或更多时间。联合治疗（NHL 采用R-CVP 方案；DLBCL 采用R-CHOP 方案；CLL 采用R-FC 方案）在利妥昔单抗联合化疗方案的研究中，与单独化疗方案相比，3/4 度白细胞减少症（R-CHOP组 88%，CHOP 组79%, R-FC 组 23%，FC 组 12%），嗜中性白细胞减少症(在先前未经治疗的慢性淋巴细胞白血病中R-CVP 组24%，CVP 组14%，R-CHOP 组97%，CHOP 组 88%, R-FC 组30%，FC 组19%)的报告频率较高。然而，接受利妥昔单抗联合化疗的患者嗜中性白细胞减少症持续时间无延长，且其发生率与感染和侵染的高发生率无关。3-4 度贫血和血小板减少在不同治疗组之间无相关差异。在CLL 一线治疗的临床研究中，分别有4％的R-FC 组患者和7％的FC 组患者报告了3/4 度贫血；分别有7％的R-FC 组患者和10％的FC 组患者报告了3/4 度血小板减少症。在复发/难治性CLL 的临床研究中，R-FC组3/4 度贫血不良事件的发生率为12％，FC 组为13％；R-FC 组3/4 度血小板减少症不良事件的发生率为11％，FC 组为9％。心血管事件单药治疗-4 周治疗治疗期间，18.8%患者出现了心血管事件。低血压和高血压为最常见事件。在利妥昔单抗输注过程中， 报告了3 或4 度心律失常（包括室性和室上性心动过速）和心绞痛。2 年的维持治疗（NHL）两组3-4 度心脏疾病发生率基本一致。观察组中[1%的患者和利妥昔单抗组3%的患者发生下列作为严重不良事件报告的心脏疾病：房颤（1%）、心肌梗死（1%）、左心室衰竭（[1%）、心肌缺血（[1%）。联合治疗（NHL 采用R-CVP 方案；DLBCL 采用R-CHOP 方案；CLL 采用R-FC 方案）R-CHOP 试验中，R-CHOP 组（6.9%的患者）3-4 度心律失常发生率高于CHOP 组（1.5%的患者），尤其是室上性心律失常（如：心动过速和房扑/颤）。所有这些心律失常或者出现于滴注利妥昔单抗时，或者与机体易感状态有关,例如：发热、感染、急性心肌梗死或以前有呼吸系统和心血管疾病等（见【注意事项】）。其他的3和4 度心脏不良事件（如：心脏衰竭、心肌病变和冠状动脉病变表现）在R-CHOP 和CHOP 组间没有观察到差异。在CLL 患者中，3 度或4 度心脏疾病的总发生率较低（一线治疗临床研究：R-FC 组为4％，FC 组为3％；复发/难治性临床研究：R-FC 组为4％，FC 组为4％）。IgG水平2 年的维持治疗（NHL）诱导治疗后，对照组和利妥昔单抗组的中位IgG 水平都低于正常范围的下限（[7g/L）。之后，对照组的中位IgG 水平增加至正常范围下限值以上，但在利妥昔单抗治疗期间保持不变。整个2 年治疗期间，IgG 水平低于正常范围下限的患者比例利妥昔单抗组约为60%，而对照组下降（2 年后为36%）。精经系统不良反应联合治疗（NHL 采用R-CVP 方案；DLBCL 采用R-CHOP 方案；CLL 采用R-FC 方案）治疗期间，第一个疗程时R-CHOP 组具有心血管疾病危险因素的2％患者出现了血栓栓塞性脑血管疾病。其他血栓栓塞性疾病的发生率在两个治疗组间没有差别。CHOP 组中1.5%的患者出现了脑血管事件，都发生在随访阶段。在CLL患者中，3度或4度精经系统疾病的总发生率较低（一线治疗临床研究：R-FC组为4％，FC组为4％；复发/难治性临床研究：R-FC组为3％，FC组为3％）。[u]特殊人群[/u]单药治疗-4 周治疗老年患者（≥65 岁）老年患者与较年轻患者任何不良反应（88.3%与92.0%）以及3 度和4 度不良反应（16.0%与18.1%）的发生率相似。联合治疗老年患者（≥65 岁）对于先前未经治疗的CLL 患者和复发/难治性CLL 患者而言，老年患者（³65 岁）发生3/4度血液和淋巴不良事件的发生率高于较年轻患者。高肿瘤负荷高肿瘤负荷患者比那些无高肿瘤负荷患者具有更高的3 和4 度不良反应发生率（25.6%Vs15.4%）。在两个组中，任何不良反应的发生率都类似（92.3% Vs89.2%）。复发后再治疗再治疗与初次治疗任何不良反应（95.0% Vs 89.7%）以及3 和4 度不良反应（13.3% Vs 14.8%）的发生率相似。类风湿性关节炎临床试验的经验美罗华/利妥昔单抗治疗中度至重度类风湿性关节炎患者时的安全性资料如下。在所有暴露人群中，超过3000 例患者接受了至少1 个周期的治疗，并接受了6 个月至 5 年以上的随访，总暴露水平相当于7198 患者年，约2300 例患者在随访期间接受了 2 个或以上周期的治疗。表3 中列出的不良反应基于4 个多中心、安安剂对照的类风湿性关节炎的临床研究的相关数据。在上述研究中，接受美罗华/利妥昔单抗治疗的患者群都不同，包括未使用甲氨蝶呤治疗的早期活动期类风湿患者，甲氨蝶呤疗效不足的患者，以及对抗肿瘤坏死因子疗效不足患者。患者接受2´1000mg 或者2´500mg 利妥昔单抗（两次给药间隔2 周）和甲氨蝶呤（10-25mg/周）治疗。表 3 列出了所有剂量组中发生率超过2%且与对照组差异超过2%的所有的不良反应。表 3 及其相关注脚中的发生率的分类定义为：非常常见(发生率≥1/10)、常见(≥1/100到[1/10)和不常见(³ 1/1,000 到[ 1/100)。表3 临床试验对照期中类风湿性关节炎患者报告的不良反应概况 所有暴露人群的安全性资料与临床试验对照期间的安全性资料一致，没有发现新的不良反应报告。多疗程治疗多疗程治疗时观察到的不良反应特征与首次用药后观察到的相似。在此后的治疗周期中，由于在前6 个月内较常见的输注相关反应及类风湿关节炎加重和感染的减少，安全性有所改善。有关药物不良反应的进一步信息：输注相关反应：临床试验中，接受美罗华/利妥昔单抗治疗后最常见的不良反应是输注相关反应。3095 例美罗华/利妥昔单抗治疗患者中，有1077 例(35%)患者出现至少1 件输注相关反应。大部分输注相关反应是CTC1 级或2 级事件。在临床研究中，各剂量美罗华/利妥昔单抗输注时出现严重输注相关反应的RA 患者不到1%（14/3095 例患者）。临床研究中没有CTC 4 级输注相关反应事件或输注相关反应致死事件发生(见上市后使用经验)。CTC 3 级事件和造成患者退出的输注相关反应事件百分比随着治疗周期的增加而递减，第3 个治疗周期后，这些事件较少见。3095 例病人在首次使用利妥昔单抗治疗后，其中720 例病人（23%）观察到了急性输液反应的症状和体症（恶心、搔痒症、发热、风疹/皮疹、畏寒、热病、寒战、喷嚏、血管精经性水肿、咽喉刺激、咳嗽和支气管痉挛，同时伴有或不伴有与药物治疗相关的低血压或高血压）。治疗前静脉给予糖皮质激素明显降低了这些事件的发生率和严重性（见类风湿性关节炎的【禁忌】【注意事项】。感染在采用美罗华/利妥昔单抗治疗的病人中，总感染率约为97/100 人年。大部分感染事件是轻度至中度的，主要包括上呼吸道感染和尿道感染。严重感染的发生率约为4/100 人年，其中有些是致命性事件。除了表 3 中列出的不良反应，医学上严重的不良事件还包括肺炎，其发生率是1.9%。恶性肿瘤在临床研究中，采用美罗华/利妥昔单抗治疗后，恶性肿瘤的发生率为0.8/100 人年，在年龄和性别匹配人群的预期范围内。ANCA相关性血管炎（AAV）临床试验经验在 AAV 临床研究中，99 位患者使用美罗华/利妥昔单抗（375 mg/m2, 每周一次，4 周）和糖皮质激素（更多信息见【临床试验】）治疗。表 4 中所列的不良反应是美罗华/利妥昔单抗治疗组中所有发生率≥10%的不良事件。表4 中的发生频率≥1/10 定义为很常见。表 4 在6 个月的临床研究中采用美罗华/利妥昔单抗治疗的AAV 患者中非常普通（≥10%）的不良反应的发生率* * 研究设计允许患者接受交叉治疗或根据医学判断选择治疗方案。其中每个治疗组有13 位患者在6 个月研究期间接受另一种治疗。a 利妥昔单抗组最常见的感染，包括上呼吸道感染、尿路感染和带状疱疹。b 利妥昔单抗组报道的最常见的输注相关反应是细胞因子释放综合征、颜面潮红、咽喉刺激和震颤。有关药物不良反应的进一步信息输注相关反应：AAV 临床研究中的输注相关反应定义为在安全群体中输注24 小时内发生的任何不良事件，并且研究者认为这一事件与输注相关。99 位患者采用美罗华/利妥昔单抗治疗，其中12％至少经历一次输注相关反应。所有的输注相关反应为CTC 1 级或2 级。最常见的输注相关反应，包括细胞因子释放综合征、颜面潮红、咽喉刺激和震颤。美罗华/ 利妥昔单抗联合静脉注射糖皮质激素，可能减少这些事件的发生率和严重程度。感染：在99 例使用美罗华/利妥昔单抗患者中，总感染率约为210 每100 病人年(95% CI173-256)。感染以轻度和中度为主，并以上呼吸道感染、带状疱疹和尿路感染居多。严重感染的发生率约为25 每100 病人年。美罗华/ 利妥昔单抗治疗组中，最经常报道的严重感染是肺炎，发生率在4％。恶性肿瘤：临床研究中美罗华/利妥昔单抗治疗患者，恶性肿瘤的发生率为2.05 每100 病人年。基于标准发病率，该恶性肿瘤发病率与以前报道的AAV 群体的发病率相似。[u]国内不良反应[/u]初治的弥漫大B细胞性非霍奇金淋巴瘤国内一项多中心、开放、随机、对照的临床研究在63 例CD20 阳性的初治的弥漫大B 细胞性非霍奇金淋巴瘤患者中进行（试验组32 例，对照组31 例）。试验组为利妥昔单抗+标准CHOP化疗方案，对照组为标准CHOP 化疗方案。两组均治疗6 个疗程。每个疗程21 天。试验组中本品在化疗周期第1 天使用，剂量为375mg/m2 BSA ，静脉滴注。安全性分析显示，试验组和对照组不良反应发生率分别为51.6％和50.0％，差异无统计学意义。试验组不良反应以白细胞下降最为常见，约25％，其次是寒战和发热，约20％。其他不良反应包括恶心、呕吐、转氨酶升高、脱发、腹部不适、腹痛、皮肤发红（过敏）、病毒性乙肝、呼吸急促、口干、心动过速、胸闷、头晕、牙痛、注射部位反应。其中包括1 例严重不良反应，为肝衰竭死亡。该患者有肝炎病史，研究者认为不良事件与化疗有关，与利妥昔单抗无关。4 个疗程后，两组实验室检查转变为异常的严重程度（NCIC CTC 分级）经比较，差异无统计学意义。[u]上市后使用经验[/u]非霍奇金淋巴瘤和慢性淋巴细胞性白血病本节中所报告的（罕见、非常罕见）发生率基于估计的市场销售情况以及自发性报告数据。在利妥昔单抗上市后的使用过程中，已经报告了另外一些与静脉输注给药相关的严重病例（见【注意事项】）作为利妥昔单抗安全性的上市后持续监察部分，已经观察到下列严重不良反应：心血管系统主要在原先有心脏病史和/或使用有心脏毒性的化疗的患者中观察到心力衰竭、心肌梗塞等严重心脏事件，其中多数伴有输注相关性反应。脉管炎，非常罕见，主要为皮肤脉管炎，如白细胞破碎性脉管炎。呼吸系统罕见呼吸衰竭/呼吸功能不全和肺浸润参见输注相关反应（见【注意事项】）。除了输注相关的肺疾病，间质性肺疾病（有些致命性后果）也有报道。血液和淋巴系统：有报道与输注相关的急性可逆血小板减少症。皮肤和附件罕见严重大疱性皮肤反应，包括致命的中毒性表皮坏死溶解的个案报告。中枢精经系统有报道可逆性后部脑病综合症（PRES）和可逆性后部白质脑病综合症（RPLS）。体征和症状包括伴或不伴相关高血压的视力障碍、头痛、癫痫和精精状态改变。诊断PRES/RPLS 需要由脑显像确认。报告的病例已识别PRES/RPLS 的风险因素，包括患者潜在疾病、高血压、免疫抑制剂治疗和/或化疗。罕见伴或不伴周围精经病变的颅精经病变。利妥昔单抗治疗结束后的不同时间，乃至几个月后发生颅脑精经病变的症状和体征，如严重的视力丧失、听力丧失，其他感觉丧失和面瘫。整体血清疾病样反应，罕有报告。感染和侵染在接受利妥昔单抗和细胞增殖抑制药化疗的患者中，已报告发生乙型肝炎再激活的病例，包括暴发性肝炎（见【注意事项】）。其它的严重病毒感染，在接受利妥昔单抗的治疗中已有报道，包括新感染、再激活或者感染加重，其中有些为致命性感染。大多数患者是在使用利妥昔单抗的同时联合使用化疗药物，或者作为造血干细胞移植治疗的一部分。这些严重的病毒感染可由疱疹病毒（巨细胞病毒CMV，水痘-带状疱疹病毒和单纯性疱疹病毒），JC 病毒（进行性多灶性脑白质病（PML）见【注意事项】）及丙型肝炎病毒等引起。有Kaposi’s 肿瘤史的患者使用利妥昔单抗后曾观察到Kaposi’s 肿瘤进展。这些病例是在未批准适应症中观察到的，大多数患者都是HIV 阳性。胃肠道在接受利妥昔单抗联合化疗的非霍奇金淋巴瘤患者中，观察到有胃肠穿孔发生，某些情况下甚至导致死亡。类风湿性关节炎除了利妥昔单抗治疗类风湿关节炎临床试验所见的不良反应（见【不良反应】– 类风湿性关节炎），进行性多灶性脑白质病（PML）、血清病样反应和乙型肝炎复发在上市后经验中有报道。上市后使用中，有报告致死的严重输注相关反应（见【临床试验】）。[u]实验室异常[/u]非霍奇金淋巴瘤血液与淋巴系统：中性粒细胞减少症：最后一次输注利妥昔单抗以后四个星期后，罕见中性粒细胞减少症。上市后研究：在患有华氏巨球蛋白血症的病人中进行的利妥昔单抗上市后研究中，开始治疗后观察到了血清IgM 水平的一过性升高，这可能与血粘度过高和相关症状有关。一过性升高的IgM 水平通常可在4 个月内恢复到基线水平。
