1906年2月，建立公立六安州中学堂，在城内东大街就考棚防雨公所改设。孝廉汪祖树为首任监督（即堂长）。
1909年，六安州中学堂实行文实分科。保送首届毕业生高一涵、关建藩、卢本森等人到安庆高等学堂、两江优级师范深造。
1912年，六安废州设县，六安州中学堂更名为六安县中学校。
1913年，奉省令停办。1925年，恢复六安县中学校，校名易为六安县立初级中学。
1938年，日寇入侵，县中一度停办。
1939年春，恢复上课。为防避日机空袭，学校迁至张店乡胡大湾。校名更为六安县立中学。
1946年，抗日战争胜利后，安徽省政府从金寨县流波石童迁至合肥，设在流波石童的省立第一临时中学迁六安，更名为安徽省立六安中学。
1949年1月，省立六安中学与六安县立中学师生近70人随解放军转移到六安南乡解放区——毛坦厂，成立皖西行署文化教育委员会，成立安徽公学。2月，六安再度解放。在原省立六安中学与六安县立中学的基础上成立皖西公立六安中学。9月，校名更为六安专区公立六安中学。 1950年，该校分普通、师范、农林三科。普通科初中班与私立海峰女子初级中学合并，另成立六安初级中学。
1950年8月，校名改为六安行政区公立六安高级中学。 1951年2月，校名改为皖北区六安高级中学。秋学期，六安高级中学普通科与六安初级中学合并，校名改为皖北区六安中学。
1953年，该校有8个班迁北外三里桥新校舍上课。在原校址另成立六安第三初级中学，收回苏家埠、黄莲寺等小学附设初中班，在三初中上课。
1958年，校名改为安徽省六安高级中学。
1960年，安徽省教育厅确定其为省属重点中学。同年6月，国务院确定其为全国文教战线“先进单位”。
1964年5月，改名为安徽省六安第一中学。
1966年6月—1977年，文化革命工作组进驻六安一中，成立文化革命委员会，接管学校一切工作，学校停课。文化大革命十年，六安一中遭受了空前的浩劫。
1978年7月，文革后第一届高中毕业生参加高考，考取39人。
1978年，省教育厅决定恢复为省属重点中学，秋季在全地区范围内择优招生。
1980年，省教育厅确定我校和其他8所省属重点中学率先把高中二年制改为三年制，进行改制试验。
1997年，国家教委确定其为第一批“全国现代教育技术实验学校”。
1999年，安徽省教育厅确定其为省级示范高中。
2000年，该校被授予“省示范高中教学成果奖” 。
2001年，该校被授予“市政府文明单位” 称号。
2005年12月12日，市政府第9次常务会议研究决定，给予该校记集体二等功。
2011年9月，安徽省国家司法考试领导小组授予该校“国家司法考试示范考点”称号。
2012年6月26日，大连理工大学授予该校“优秀生源基地”称号。
2013年10月31日，北京林业大学授予该校“优质生源基地”称号。
2014年6月23日，安徽工程大学党授予该校“优质生源基地”称号。
