因为密西西比河流经的地形区绝大部分以平原为主,平原起伏变化很小,河流的落差很小,所以密西西比河河流平稳,十分利于航行.
中下游流经中央大平原地势平缓，水流平稳。有多条支流汇入，水量大，水位较高，经济腹地广，航运价值高。
密西西比河是美国南北航运的大动脉。干流可从河口航行至明尼阿波利斯，航道长3400千米。除干流外，约有50多条支流可以通航。其中水深在 2.7 米以上的航道长9700千米。干支流通航总里程为2.59万千米，并有多条运河与五大湖及其他水系相连，构成一巨大的水运网。除干流上游及支流伊利诺伊、密苏里河1～2月结冰外，全年皆可通航，海轮可直通距河口 395 千米的巴吞鲁日，航运价值极高。货运周转量约占全国内河货运的60%，主要运输石油、面粉、棉花、煤、金属及机械产品。沿岸主要港口有圣路易斯、孟菲斯、巴吞鲁日和新奥尔良等，其中路易斯维尔是在俄亥俄河畔。流域内水力蕴藏量为2630万千瓦，主要分布于俄亥俄河及其支流，开发程度较高。因为密西西比河的其中一个分支直接连到了五大湖，再加上人们给其修了很多水坝，所以在一次实验中，船只即通过此河顺利行驶到了五大湖。
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