恶性胸膜间皮瘤— 本品联合顺铂一线治疗恶性胸膜间皮瘤的疗效及安全性
随机临床研究 : 一项单盲、随机、多中心的临床研究，比较 本品 联合顺铂与单药顺铂治疗恶性胸膜间皮瘤的生存期。总计 448 例患者入组， 本品 500mg/m 2 ，10 分钟静脉内给药，于 本品给药 30 分钟后给予 顺铂 75mg/m 2 ，输注至少2 小时 。两药均在每周期第一天给药，每 21 天 1 周期。 117 例患者入组后，出现白细胞及胃肠道不良反应，遂改变方案，同时给予全部患者叶酸和维生素 B12 的补充治疗。
所有随机并且接受了治疗的患者纳入主要研究终点的分析，同时还分析整个研究过程中接受了叶酸和维生素 B12 补充治疗（补充治疗是推荐方案，见用法及用量部分）的患者。所有患者 与那些接受了全量补充治疗患者的研究结果相似。全部患者的一般情况见表 1 ， 表1全部入组患者的一般情况 随机并接受治疗的患者 接受全量补充治疗的患者 患者特征 ALIMTA/ 顺铂 顺铂 ALIMTA/ 顺铂 顺铂 (N=226) (N=222) (N=168) (N=163) 年龄（岁） 中位（范围） 61 (29?85) 60 (19?84) 60 (29?85) 60 (19?82) 性别 (%) 男性 184 (81.4) 181 (81.5) 136 (81.0) 134 (82.2) 女性 42 (18.6) 41 (18.5) 32 (19.0) 29 (17.8) 种族 (%) 高加索 204 (90.3) 206 (92.8) 150 (89.3) 153 (93.9) 西班牙 11 (4.9) 12 (5.4) 10 (6.0) 7 (4.3) 亚裔 10 (4.4) 4 (1.9) 7 (4.2) 3 (1.8) 非洲裔 1 (0.4) 0 1 (0.6) 0 进入研究时病分期(%) I 16 (7.1) 14 (6.3) 15 (8.9) 12 (7.4) II 35 (15.6) 33 (15.0) 27 (16.2) 27 (16.8) III 73 (32.4) 68 (30.6) 51 (30.5) 49 (30.4) IV 101 (44.9) 105 (47.2) 74 (44.3) 73 (45.3) Unspecified 1 (0.4) 2 (0.9) 1 (0.6) 2 (1.2) 诊断/组织学a（%） 上皮性 154 (68.1) 152 (68.5) 117 (69.6) 113 (69.3) 混合性 37 (16.4) 36 (16.2) 25 (14.9) 25 (15.3) 肉瘤病 18 (8.0) 25 (11.3) 14 (8.3) 17 (10.4) 其 他 17 (7.5) 9 (4.1) 12 (7.1) 8 (4.9) 基线 KPS b (%) 70?80 109 (48.2) 97 (43.7) 83 (49.4) 69 (42.3) 90?100 117 (51.8) 125 (56.3) 85 (50.6) 94 (57.7) 仅有 67% 的患者经独立委员会评价后有恶性胸膜间皮瘤的组织学诊断
b 卡氏体能状态评分
表 2 显示了所有随机并接受了治疗患者以及从入组即接受维生素补充治疗患者的生存结果。 表2恶性胸膜间皮瘤患者接受本品联合顺铂与单药顺铂治疗的疗效 随机并接受治疗患者 接受全量补充治疗患者 疗效参数 本品 / 顺铂 顺铂 本品 / 顺铂 顺铂 (N=226) (N=222) (N=168) (N=163) 中位生存期 12.1 月 9.3 月 13.3 月 10.0 月 (95% 置信区间 ) (10.0?14.4) (7.8?10.7) (11.4?14.9) (8.4?11.9) 危险比 0.77 0.75 Log rank p?value* 0.020 0.051 * p 值比较的是两个治疗组。
总计 303 例患者经组织学证实为恶性胸膜间皮瘤，结果分析与上述相似。 65 岁以上年龄组与 65 岁以下组，一般情况分析无明显差别。由于入组的非白人患者很少，研究中无法看到种族差异。女性患者联合用药组与单药组中位生存期差别（ 15.7 月 vs. 7.5 月）较男性患者大（ 11 月 联合用药组 vs. 9.4 月 单药组）。其他分析的差别无法断定是真有差别还是客观原因造成的。
图1:所有随机并接受治疗患者，本品 联合顺铂治疗组与单药顺铂组
的Kaplan?Meier生存曲线 评价药物治疗恶性胸膜间皮瘤的疗效很困难，到目前为止还没有一个被普遍接受的标准。但是，按照现有的评价标准，本品联合顺铂治疗恶性胸膜间皮瘤的有效率好于单药顺铂，同时联合治疗较单药组也能更好地改善肺功能。
进一步分析接受了全量叶酸和维生素 B12 补充治疗患者对治疗的耐受性。可以看到，本品联合顺铂组（ 168 例）接受的中位治疗周期为 6 个，而顺铂单药组（ 163 例）为 4 个周期。但与未接受全量叶酸和维生素 B12 补充治疗的患者相比，后者无论是联合治疗组（ 32 例）还是单药组（ 38 例），中位治疗周期均为 2 个周期。接受了全量补充治疗的联合治疗组患者，本品给药的相对剂量强度为 93% （与方案要求剂量相比），顺铂给药的相对剂量强度为 94% ；而顺铂单药组的剂量强度为 96% 。
非小细胞肺癌-培美曲塞单一药物治疗经化疗后的局限晚期或转移（ III 期或 IV 期）性的非小细胞肺癌的安全性和有效性。
随机临床研究 : 一项国际多中心、随机、开放的三期临床研究比较培美曲塞与多烯紫杉醇治疗后的总生存期。培美曲塞的给药剂量为 500mg /m 2, 10 分钟内静脉输注；多烯紫杉醇剂量为 75mg/m 2 ， 1 小时内静脉输注。两种药物均在 21 天一个疗程的第 1 天给药。所有接受培美曲塞治疗的患者均接受叶酸和维生素 B 12 的补充治疗。试验旨在获得培美曲塞组的总生存期优于或非劣于多烯紫杉醇组。入组患者的一般情况数据见下表 3 。
表3非小细胞肺癌临床研究中患者的特征摘要 患者特征 培美曲塞（ N=283 ） 多烯紫杉醇（ N=288 ） 年龄 ( 岁 ) 中位数（范围） 59 （ 2- 81 ） 57 （ 28-87 ） 性别（ % ） 男性 / 女性 68.6/31.4 75.3/24.7 进入研究时疾病分期 (%) iii/ iv 25.1/74.9 25.3/74.7 诊断 / 组织学 腺癌 154 （ 54.4 ） 142 （ 49.3 ） 鳞状 78 （ 27.6 ） 93 （ 32.3 ） 支气管肺泡 4 （ 1.4 ） 1 （ 0.3 ） 其它 51 （ 18.1 ） 53 （ 18.5 ） 体能状态评分（ % ） 0-1 234(88.6) 240(87.6) 2 30(11.4) 34(12.4) 主要终点指标为总生存期。培美曲塞治疗组的中位生存期是 8.3 个月，多烯紫杉醇为 7.9 个月，风险比（ HR ）为 0.99 （见表 4 ）。研究未显示出培美曲塞治疗组获得更高的总生存期。培美曲塞组疗效不劣于多烯紫杉醇组也未予以证实，因为无法用既往研究的数据来进行非劣性评估多烯紫杉醇治疗的可靠、持续的生存影响，而且在疾病进展中采取的交叉治疗也可能影响到患者的生存期。根据肿瘤治疗的缓解率（已经证实的替代终点指标）得出结论，培美曲塞对生存期的影响与多烯紫杉醇是一致的。
对入组病人的疾病特点进行分析，结果显示培美曲塞对 65 岁或以上年龄患者的生存期的影响与多烯紫杉醇无显著差异。仅有非常少的非白色人种患者参与评估可能存在的人种差异。经预兆因子校正后，发现不同性别间培美曲塞组的生存期与多烯紫杉醇组无差异。
研究中第二终点指标包括客观缓解率、无进展生存期（ PFS ）和疾病进展时间（ TTPD ）。研究显示培美曲塞与多烯紫杉醇在客观缓解率、无进展生存期和疾病进展时间上无统计学差异。
表 4: 比较培美曲塞与多烯紫杉醇对非小细胞肺癌 - ITT 人群的治疗作用 培美曲塞（ N=283 ） 多烯紫杉醇（ N=288 ） 中位总体生存期（ 95%CI ） 8.3 个月（ 7.0-9.4 ） 7.9 个月（ 6.3-9.2 ） 风险率（ HR ）（ 95% ） 0.99 a(0.82-1.20) P 值 0.93 1 年生存期（ 95%ci ） 29.7%(23.7-35.6) 29.7%(23.9-35.5) 中位无进展生存期 2.9 个月 2.9 个月 风险率（ HR ）（ 95%ci ） 0.97 a (0.82-1.16) 疾病进展时间 3.4 个月 3.5 个月 风险率（ hr ） (95%ci) 0.97 a (0.80-1.17) 总体有效率 a.b (95 % ci) 9.1% （ 5.9-13.2 ） 8.8% （ 5.7-12.8 ） a 无显著统计学差异 b 合格病例数，培美曲塞组（ N=264 ），多烯紫杉醇组（ N=274 ）
