沈万三于元惠宗至正末年，随父沈佑由湖州南浔镇徙居苏州周庄东土楼，以躬耕起家。后又迁至周庄银子滨，到吴江分湖陆道源家理财，并得巨资。沈氏返周庄后以北蚬江（古东江）西接京杭大运河，东北经浏河出海的有利条件，开始“竞以求富为务”的贸易活动，迅速成为“资巨万万、田产逾吴下”的江南第一富豪。发迹后，他曾先后流寓南京、苏州、吴江等地，富名遍天下。沈万三曾经一度与军阀张士诚合作，获得苏州当地的许多特权。
明洪武初年，朱元璋重修长城，命沈万三出资三分之二；而后修建首都南京城墙，沈万三又资助修筑了三分之一，还提前完工，毫无困难的样子。明人田艺蘅在《留青日札》里记载，朱元璋准备犒赏三军，沈万三自知树大招风，自己的钱财终会不保，于是就果断说要代其出犒银，朱元璋刁难说到:朕有军百万，汝能遍及之手？哪知沈万三豪爽应答:愿每军犒金一两。朱元璋听后大惊，沈万三走后，朱元璋召其左右道:设法必取尽其财！
朱元璋深恐“民富敌国”，又认为他犒劳军队，是要作乱，打算将沈万三处死，马皇后求情：“妾闻法也者，所以诛不法也，非所以诛不祥。民富侔国，民自不祥尔，夫不祥之民，天甾有之，于国法何予焉？”，朱元璋于是赦免了沈万三，但将其发配云南，财产半数充公。
按理说他死于云南，墓地也应该在云南，其实云南大理的轿顶山上的确有他的墓，有人猜测他被流放到了云南后实在想家，想要落叶归根，于是让家人偷偷在家乡给他建了水底墓，水底比较隐蔽不易被发现，而云南那处的墓只是为了掩人耳目而修建的假墓。
此外，最近在贵州省福泉市境内一处古墓也被确定为沈万三之墓。据当地沈氏族谱记载，沈万三”明洪武初，因富获罪奉旨戍滇黔，八十八卒，葬贵州平越(现福泉市)福泉山。”
沈万三发配至”滇”。这一记载使许多历史学者误以为沈万三去了云南。事实上，贵州1413年才建省，当时的”滇”也包括贵州。南京考古专家团队曾组团赴福泉考证此墓的真伪。南京市博物馆考古部主任祁宁海仔细考察后认为，此墓的选址方式和南京的墓穴选址方式十分接近，建造方式也相似。
也有人认为沈万三未被流放，只是畏惧朱元璋，一生谨慎，深居浅出，是直到洪武三十一年（1398年），万三的女婿顾学文被牵涉进了蓝玉案，不仅顾家被灭门，沈家也因此广受株连，几乎被满门抄斩，沈家也就此衰落。沈一度被朱流放云南数年，实半也是当时蒙元在云南仍有十余万残兵反抗明，朱令沈与沐英将军领明军攻蒙数年，之后沈再回南京，沈最后采取水葬，将自己大体放至于周庄溪流栏网内给鱼吃，有佛教分食给众生的布施想法。
至于沈万三如何致富，说法不一。民间传说沈万三致富的原因是因为“聚宝盆”，说沈万三获得了一只聚宝盆，不管将什么东西放在盆内，都能变成珍宝。《近峰闻略》称沈万三氏有点石成金术还有传说他的致富方法传自张三丰。又有一说法是取得汾湖陆道源家产。
其实他本人初期是靠开垦田地积累了第一笔财富，正好明朝通商贸易非常发达，他的眼光也非常有前瞻性，商业头脑也非常敏锐，果断抓住了这次机会，一跃成为首富。
但他的政治头脑显然没有商业头脑灵敏，家族的衰落也正是因为他对政治的错误判断。当时正处于元朝末期，国家动乱，战争频发，群雄争霸。那时候涌现的许多起义领袖中，朱元璋和张士诚最为突出，但沈万三因为自己的家在苏州，于是就近选择了张士诚，大量物资注入张士诚队伍，张的队伍顿时实力大增，给朱元璋惹了很多麻烦。以致朱元璋围攻苏州时损失巨大，张士诚也坚守城池达8个月之久。
至于沈万三的真墓是在云南大理还是江苏昆山亦或是贵州福泉，恐怕不到打开的那一天，我们永远不知道答案。