建安十三年元月，曹操回到邺郡，造玄武池训练水军，准备南征，统一天下。 建安十三年秋七月，曹操率大军十余万南征刘表，八月，刘表病死，九月，曹操到新野，刘琮投降，曹操兵不血刃取得荆州。
刘备败走长坂坡，被曹操派遣的精锐骑兵追上，刘备军主力被歼灭，刘备侥幸逃到夏口，与关羽、刘琦等汇合。 与此同时，孙权的使者鲁肃与刘备取得联系，刘备派诸葛亮为使前往孙吴，准备联合抗曹。诸葛亮以高明的外交手段成功缔结了孙刘联盟，联合抗曹。
孙权派都督周瑜统率吴军精锐三万人，迎战曹操于乌林、赤壁。 建安十三年十二月，周瑜先长江水战挫败曹军，紧接着在乌林火攻，曹操败走华容，引军北还，失去了统一天下的良机。 从曹操南征到引军败走近半年的时间，而赤壁之战持续则一个多月，这次战役周瑜以三万精锐大败曹操十余万大军，创造了中国历史上以少胜多的经典战例。