马尔尼菲青霉菌(Penicillium Marneffei,PM)是迄今发现少数能使人类致病的青霉菌之一,为条件致病菌，可寄生于细胞内，是青霉菌中唯一的温度双相型真菌；主要感染免疫功能缺陷人群,尤其是艾滋病(AIDS)病人,引起马尔尼菲青霉病(Penicilliosis Marneffei ,PSM)；常成为AIDS患者的死因原因之一。PSM在免疫功能正常人群患病报道较少，在免疫功能正常的儿童中感染更加少见，故往往造成对儿童PSM缺少认识，导致延误诊断，儿童感染死亡率相对更高。本文报道一例少见的非HIV儿童马尔尼菲青霉菌肺炎死亡病例并结合肺部感染特征的临床资料及文献复习,以探讨提高马尔尼菲青霉菌肺炎的早期诊断及鉴别诊断。
临床资料
患儿，女，8岁，温州人。因“反复咳嗽、咳痰1年，加重伴发热3周”入院。发病初期表现为发热，咳嗽、咳痰，痰为黄色粘痰，量较多。间断性发热，体温在37.5℃左右，无明显规律性。当地医院查肺部阴影，拟“肺部感染”给予多种抗生素（青霉素、阿莫西林、头孢曲松等）反复抗感染治疗近10个月，未见好转，复查胸部CT：两肺散在分布团块状阴影，考虑结核可能，转入我院。体格检查：T：37.5℃，P:144次/分，R：20次/分，BP：100/72mmHg。贫血貌，全身皮肤粘膜无黄染、无瘀点瘀斑、无皮疹。全身浅表淋巴结未触及肿大。两肺呼吸音稍粗，未闻及干、湿簟P穆144次/分，律齐未闻及病理性杂音。腹平软，全腹无压痛及反跳痛，肝肋下1cm，剑下2cm，质软，无触痛；脾肋下可扪及1cm，质中，移动性浊音（±）。辅助检查：肝功能ALT 108U/L,AST 141U/L,A 30.8g/L;血常规：Hb 83.7g/L，N7 3.9，PLT 122.0×109/L，RBC 4.11×1012/L，WBC 7.19×109/L；凝血指标：PT15.8s；HIV阴性；血沉、结核菌涂片、结核抗体、细胞免疫、血隐球菌培养未见明显异常。真菌D葡聚糖177.6pg/ml。腹部CT：肝脾肿大，腹腔及后腹膜多发淋巴结肿大，少量腹水。头颅MR：左侧基底节区及左侧额叶大脑镰旁异常信号。
结果
患儿入院后查胸部CT：右侧肺门呈大片状实变影，两肺多发小片状高密度影，两上肺病灶内可见小空洞影；伴胸腔积液、肺不张（见图1）。考虑“重症肺炎，侵袭性真菌病可能”给予伏立康唑治疗5天后病情迅速恶化，呼吸加快；胸部CT示病灶增多，肝、脾肿大明显，肝功能异常，血细胞三系水平急速下降，行骨穿检查见大量噬血细胞；PT由18.3s延长至38.7s。复查血常规：Hb63.70g/L，N27.6，PLT56.90×109/L，RBC3.35×1012/L，WBC3.42×109/L；PT由38.7s延长至58.4s（仅1d）；遂转至ICU治疗，但是患儿病情进展迅速，很快发展为MODS，转ICU3天后抢救无效死亡。死后第2天痰培养及骨髓培养结果回报为PM（图2，3）。
图1胸部CT示两肺多发小片状高密度影伴小空洞影
图2 真菌培养：双相性生长, 在25℃成霉菌型
生长, 见特征性的酒红色色素产生 图3 真菌培养：镜检示帚状枝菌丝
讨论
近几年播散性PSM的发病率逐年上升，PM已从AIDS人群向一般人群扩散。我国最早于1985年广西报道该病1例,以后报道逐渐增加,以华南地区特别是广西、广东两省为最多；随着病例增多呈现由南向北扩展趋势, 据统计我国公开报道的病例接近200例，这只是冰山一角,还有不少未发表的病例及未被确诊的病例。上海曾有1例HIV感染PM的报道，但尚无儿童非HIV患者感染PM的报道。
本病的传染途径还不明确，Hamilton等发现吸入马尔尼菲青霉的分生孢子可能是最主要的传播途径。直接接触竹鼠或竹鼠的排泄物、食用竹鼠或马尔尼菲青霉污染甘蔗的传染方式尚待进一步证明[3]。PM通常是经肺侵入人体, 进入人体后,真菌会变为酵母型并通过网状内皮系统播散,早期肺炎时不易想到该病。个别病例病变局限于肺部，大部分病例发展为播散性感染；其中肺常常是全身性播散性感染的首要器官,PM肺部感染的临床表现缺乏明显特征性,病例大多通过行纤支镜检查取盥洗液培养或肺活检获得确诊,痰培养阳性率不高。莫让辉等报道PSM经常以发热、干咳为首发症状,呼吸道症状与体征多数轻微,胸部影像学异常多见,肺部多表现为呼吸音增粗,无明显干湿性簟P夭X线表现双肺呈间质性改变, 呈弥漫性、粟粒状真菌性肺炎；片状渗出性改变；胸腔少量积液；纵隔淋巴结肿大等易误诊为肺结核及其他机会性感染。
本患儿是上海发现的罕见的非HIV儿童播散性PSM，首发症状表现为发热，咳嗽，胸片提示肺部阴影，考虑肺部感染经多种抗菌素治疗未见好转，多次痰培养未发现致病菌，从温州到上海来看病，故此例为上海PSM输入性病例。患儿来我院后考虑“重症肺炎”，侵袭性真菌病可能，给予伏立康唑抗真菌治疗5天后发生MODS死亡，死亡后痰培养及骨髓培养回报找到PM，确诊为播散性PSM。在患儿拟不明原因肺炎反复治疗10个月期间，因未对其进一步行肺穿、纤支镜取标本，延误了明确病原的时间，故对反复发作的难治性儿童肺部感染，要想到真菌感染的可能，及早寻找病原，一旦发生播散性PSM，病死率极高；血或分泌物培养要等21天才做出阴性结果的判断,PM阳性培养结果也一般在14天左右，故对早期不明原因肺部感染寻找病原、明确病原显得极为重要。本患儿的胸部CT表现为：①肺部片状实变影;②双肺弥漫性小片状高密度影，大小不等粟粒状结节影；③纵隔、肺门淋巴结肿大;④胸腔积液、肺不张;⑤病灶内可见小空洞影。该患儿的胸部CT改变与文献报道基本一致，较为典型。因为对本病的早期肺部感染的影像学改变不熟悉，亦是造成此患儿没有早期确诊的原因。
PSM病情发展快,病死率高,但若能及早诊断并应用有效抗真菌药物,通常可收到较好疗效。曾有人采用E-test法做PM的抗真菌药敏试验,证实了两性霉素B和伊曲康唑是较敏感的药物,可控制症状和临床治愈。国外报道应用两性霉素B初始治疗2周,剂量为0.6 mg/( kg?d) ,然后伊曲康唑400mg/d治疗10周,对大多数病例都是有效的。此患儿虽考虑真菌感染使用伏立康唑抗真菌治疗，但因病情发展很快，终因MODS死亡；故早期诊断、早期明确肺部感染的病原对降低病患死亡尤为重要。