证伪主义，以其理论如果一开始就遭反驳就应被摒弃的原则，常常面临困境。实际上，许多科学理论的发展史证明了这一方法论的局限性。例如，牛顿的万有引力理论在初提出时，因对月球轨道的观测不符而被质疑为伪。然而，科学家并未因此放弃，反而通过其他原因解释了矛盾，牛顿理论因此得以幸存，这显示了保护理论免受证伪的难度。
波尔的原子理论也面临类似挑战。早期，理论与电子稳定性在10^-8秒内的观测不符。经典电磁理论预测电子会因辐射而失去能量。尽管存在这种证明为伪的情况，波尔坚守理论，尽管它与经典理论相悖。
麦克斯韦的气体运动理论是另一个例子。他承认理论与比热测量结果矛盾。尽管面临初期的证伪，十八年后他指出，理论的发展并未因被证伪而终止，反而促使理论进一步发展，即使证伪主义者可能被迫质疑其有效性。
这些历史事实表明，科学理论的发展往往伴随着与现有观测的冲突，但科学的进步并非简单地摒弃已证实为伪的理论，而是通过修正和创新来适应新的证据。证伪主义的局限在于，它可能阻碍而非促进科学的进步，因为真正的科学理论往往在质疑和修正中得以完善。
英国哲学家K.波普尔创立的科学哲学理论。波普尔从反对逻辑实证主义关于科学理论来自对经验归纳的观点出发，把科学理论看作是普遍命题，认为科学理论不断通过有限的，个别的经验事实而被证实，但个别的经验事实都能证伪普遍命题，即如果根据演绎推理得出的结论是假的，其前提必假。在他看来，一种理论所提供的经验内容愈丰富、愈精确和普遍，它的可证伪度就愈大，科学性就愈高。