揭开药物代谢早期预测的神秘面纱：醛氧化酶在新药研发中的关键影响与策略
在药物研发的精密舞台中，一种名为AOX的黄素蛋白酶，因其含钼的特性，正悄然成为药物I相代谢过程中的重要角色。传统药物依赖CYP450酶进行代谢，但新药设计中引入的含氮芳香环结构，却可能引发AOX的介入。AOX的代谢特性在制药界日益受到重视，由于其在不同物种间存在显著差异，忽视这一环节可能导致药物开发的坎坷之路。
AOX的代谢底物广泛，从小分子药物（占比13%~45%）到PROTAC分子和靶向激酶药物（占56%），无一不在提醒我们其潜在的影响。然而，过度关注CYP450的研究，可能使AOX的代谢被边缘化。在选择动物模型时，错误的选择可能会遗漏重要的代谢信息，这无疑增加了临床试验的风险。
忽视AOX的代价
药物代谢的忽视，可能导致药物清除过快、代谢产物产生毒性等问题。AOX对氧化芳香族含氮杂环的敏感性，取决于杂环的结构，如氮杂环的数量、大小和位置，这些都会影响氧化反应的速率。因此，早期识别并理解AOX的代谢路径，是优化药物设计的关键，以减少后续临床试验中可能遇到的挑战。
策略应对与结构优化
图1和2揭示了AOX在药物代谢中的挑战以及底物的分类。通过体外稳定性测试和种属差异分析，我们可以识别AOX的代谢模式。应对策略包括：首先，区分AOX代谢的相对重要性，对于非主要的代谢途径，可以继续研发；其次，通过结构改造来降低或消除AOX的代谢影响，比如封闭氧化位点、替换杂原子、移除氮原子或调整环结构。例如，五元环的结构改动可以终止AOX的氧化作用，而饱和芳香族杂环的改变通常能阻止AOX的介入。
药物研发策略包括避免AOX的直接代谢、利用代谢产物的药效（如前药设计）以及研究AOX参与代谢的机制。考虑到AOX在不同物种间的差异，早期识别其影响对于药物筛选至关重要。尽管AOX代谢带来的挑战不容忽视，但通过深入理解并实施结构优化策略，我们有信心在新药开发的道路上越走越顺。
参考文献：[1] dalvie D, Di L, "Aldehyde oxidase" role in drug metabolism, Pharmacol Ther (2019): 137-180. [2] Zientek M, Jiang Y, Obach RS, "In vitro-in vivo correlation for aldehyde oxidase metabolism", Drug Metab Dispos (2010): 1322-7.
本文由陈诗燕、李瑞星、金晶撰写，方建和钱华娟编辑，倪德伟设计，Cymedyk DMPK团队提供内容支持。关注我们@CymedykDMPK，获取更多科研动态。📢📚!