张骞回国后向武帝详细汇报了西域情况，建议招伊犁河畔的乌孙国东返敦煌，同汉朝共同抗击匈奴，同时提出应与西域各族加强友好往来。汉武帝非常重视这些意见。公元前119年，张骞第二次奉派出使西域。这次，他率领300多人组成的使团，携带金币丝帛巨万，牛羊刀头。到达乌孙时正值其内乱，劝说乌孙东返未能成功，乃分遣副使持节访问了中亚的大宛、康居、大月氏、大夏等国。公元前115年，张骞顺利返回长安，乌孙派数十名使者携礼同行至长安答谢。此后，汉朝派出的使者还到过安息(波斯)、身毒(印度)、奄蔡(处于咸海与里海间)、条支(安息属国，在今叙利亚一带)和犁轩(附属大秦的埃及亚历山大城)。中国使节到达安息时，受到盛大欢迎，安息等国的使者其后也不断来长安访问和进行贸易。从此，汉与西域的交通正式建立起来。
张骞通西域后，汉族和西域各族间的经济文化关系日趋密切。中国的丝绸经河西走廊、天山南北麓、中亚、西亚，源源不断地运向欧亚非三大洲。希腊人喜欢中国的丝绸，称中国为“赛里斯”(意为“丝绸之国”)。罗马人也偏好中国丝绸，许多执政者都用中国丝绸做长袍。在这条“丝绸之路”上，一群群骆驼商人穿梭行进，他们越过崇山峻岭，将中国的养蚕、缫丝、冶铁、灌溉、造纸等技术带向中亚、西亚和欧洲，将那里的葡萄、胡桃、石榴、蚕豆、黄瓜、芝麻、无花果、菠菜等食品带到中国。中国的音乐、舞蹈、绘画和雕刻也吸收了西域特长，更加丰富多彩。东西文化交融的频繁，增长了人们的知识，扩大了人们的视野，大大丰富了人类的文化生活。