马鹿沟镇的历史渊源始于其地名，源于镇上一条沟，因野生马鹿的频繁出没而得名。早在民国五年，它被划分为一区的马鹿沟村。在伪满洲国时期，该地区被称为顺六村公所马鹿沟屯。1945年，随着抗日战争的胜利，马鹿沟村成立了村人民政府，隶属于一区的管理之下。
1955年8月，马鹿沟地区设立为朝鲜族自治乡，随后在1959年并入长白镇公社。1965年，长白镇的行政结构发生变化，分为长白镇人民委员会和马鹿沟公社，其中马鹿沟公社的驻地设在马鹿沟村，管辖着包括马鹿沟、梨树沟、十八道沟等多个村落和万宝岗、南尖头等区域，共9个生产大队和1个直属队。
进入1983年8月，马鹿沟乡设立，随后在1992年1月升格为镇。1996年，该地区的面积达到了604平方千米，人口约为1万人。马鹿沟镇的行政版图进一步扩大，镇政府驻地设在马鹿沟，包括马鹿沟、十九道沟、二十道沟等16个行政村。2001年9月，龙岗乡被撤销，其所属区域划归马鹿沟镇管理，进一步巩固了马鹿沟镇的行政地位。
马鹿沟镇位于吉林省东南部，长白山主峰南麓，鸭绿江最上游，北与抚松县漫江镇接壤，西与长白县金华乡毗邻，东南两面与朝鲜民主主义共和国两江道的一市二郡隔江相望。