1582年，大明万历十年，58岁的张居正病逝。就在同年，张居正的政治伙伴，司礼监秉笔太监冯保倒台了被放逐到南京，第二年冯保病死，家产被抄，这两位政治盟友可谓难兄难弟。再接着张居正的反对派们对张居正的弹劾犹如雪片般飞来，1584年，明神宗万历皇帝颁发了查抄荆州张家的诏书。对张家的抄家可谓相当残酷，大有掘地三尺的劲头。抄家期间，湖北江陵张府被活活饿死了十几口人，张居正的长子张敬修受辱自杀，其妻高氏自杀未成，遂毁容抚养孤子张重辉成长。
而张居正生前可谓荣耀至极，被封四代诰命，1582年，张居正病逝时，明神宗万历为之辍朝，赠上柱国，谥“文忠”。1572年，万历的爹明穆宗驾崩，首辅高拱在穆宗病危期间说过一句“十岁的孩子，如何做人主？”，此话被其政敌冯保汇报给了李太后，引得李太后大惊，后高拱被万历的母亲李太后以“专政擅权”之罪令回原籍。张居正成为了首辅，万历皇帝又年幼，万历母子对张先生可谓极度依赖，再加上当时的司礼监秉笔太监冯保与张居正又是政治同盟关系，张居正逐渐成为了大明政府的实际领导者，从此开启了历史上非常有名的近十年的万历新政。
张居正从小就是个神童，12岁考中秀才，16岁中举人，范进50多岁才中举人。张居正在任首辅期间，其政治才能得到了充分的发挥。张居正久经官场，对大明的官员的了解可谓十二分的透彻，1573年，张居正推行考成法，大明官场的风气为之一正，行政效率得到了大大的提高。后又推行一条鞭法清丈土地，稳定了明朝的财政收入。对于反对他改革的人，张居正相当的严酷，因此朝臣和权贵中暗暗反对他的人也不少。然而随着张居正权力的稳固，他也变得利令智昏和飘飘然起来，张居正的爹死后，张居正回湖北，张居正的轿子得由三十二个轿夫抬，里面洗手间休息室一应俱全，沿途从总督到县令各级官员皆恭候迎送。张居正曾说过，吾非相，乃摄也。
1582年病死在工作岗位上，可谓宰相中的劳模，这次李太后又结结实实地坑了张居正一把，连退休的机会都不给。但是张居正改革的功绩却不容抹杀，1622年，天启二年，万历的孙子明熹宗朱由校面对大明内忧外患财政拮据的状况，终于想起了张先生的好来，对张居正予以平反，复官复荫，只不过为时已晚。作为首辅，张居正已经干得足够出色，但是却越界了，不知不觉中侵犯了万历皇帝那小小的自尊，而万历皇帝作为一国之主，其胸襟也实在显得不够大度。