1927年，在北平郊外周口店发现了北京猿人头盖骨化石，这一发现标志着人类文明史从此向前推进了50万年，中国人无不为之自豪。日本军主义为了从精神上摧毁中国人的抗日斗志，裕仁天皇亲自下令，欲将北京猿人头盖骨化石占为已有，一场争夺与保护头盖骨化石的斗争就此展开了。上海街头刘云翔要去咖啡厅和地下党同志周宏接头时被人盯上，日本人也为拿到头盖骨化石而展开行动，刘云翔得知日本人的企图后准备回医院请假，周宏交待刘云翔说遇害到问题时打3465电话找高经理，还说出联络暗号，刘云翔有些担心那个司机赵亮。周宏从咖啡厅里出去时被人开枪打伤腿部，刘云翔回头看到他要自杀时就开枪将其打伤，他还亲自为他动手术将子弹取出来，他向德国领事汉斯解释说在咖啡馆和大海做生意，还拿出证据给他们看，刘云翔是卡尔最好的朋友。查理造了一个假头盖骨来对付日本人。
德国领事汉斯让人将特务赶走，刘云翔趁机调换了周宏的身体，并将他塞入汉斯车内。刘云翔知道卡尔在苏联前线，卡尔是汉斯的儿子，汉斯希望他和刘云翔都要好好地活着。汉斯车在路上被袭击，着火后汉斯和刘云翔分别离开。科学家刘昭在晚上被王四易开枪打死在医院，他死前抓住了凶手身上的玉坠。刘昭是刘云翔的父亲，王四易要找到草上飞并拿到头盖骨。北京人头盖骨被窃的事情上了报纸，刘云翔看完报纸后得知他父亲已死，周宏向老宋了解后知道刘云翔回北平了，老宋还将刘昭之死说出来，他担心刘云翔回去后很危险，于是让老宋贴出告示。滚刀肉在争夺拉车地盘，荣昌车行的麻七和他争吵起来，周玉琴让他们不要乱动。王四易将刘昭被杀的事情汇报给日本人，日本人得到了刘昭手里的玉坠，他们准备见一下飞龙帮的老大。日本人找飞龙帮的铁头帮忙找人，还拿出那个玉坠。飞龙帮的草上飞将偷出的头盖骨拿给二哥看，还说有人要用枪要他的命，他担心自己去换钱时被灭口，草上飞只想换个能换钱的东西把它换了，然后远走高飞，他将东西交给二哥保管。周玉琴找到她哥刘四易发起脾气，王四易感觉对不起刘叔，周玉琴等了刘云翔四年，她比他大三岁，还要找车夫们寻找线索，周玉琴将刘云翔要回北平的事情说给王四易，王四易要去接他。王四易接到刘云翔后说周玉琴将他爹已经接回去，然后刘四易去找典狱长打点。 上海地下党组织也在筹划夺回关盖骨之事，喜子悬赏五百大洋让京城五大车行捉拿凶手，刘云翔到家后跪在父亲灵堂前，周玉琴也发誓要找到凶手，刘云翔要将灵堂搬回家中，周叔答应让他搬。刘云翔要悬赏一千大洋寻找头盖骨，周叔答应出钱。刘云翔将他爸转到中美医院，他知道大哥王四易负责案件，两人小时候结拜过兄弟。王四易试图加入共产党组织，他还营救过几个监狱中的俘虏。刘云翔联系上了高明远并说出暗话，周玉琴一心要当刘云翔的媳妇，她在他面前表现的很自信。地下党组织准备对刘云翔进行抓获并审问，他们还猜想可能是日本人所为。周玉琴从钱庄拿走一千大洋，高明远向周叔汇报情况，他问出了刘云翔家的住址。草上飞带着头盖骨找到王老板，王老板得知他的来意后有些吃惊，王老板等他走后命人紧跟他。查理向刘云翔表示难过，刘昭是他最好的朋友，他介绍秘书毕晓云和刘云翔认识，刘云翔是他最好的学生，他提出要和查理老师单独谈一下。查理亲自给刘昭做的手术，刘云翔感觉到凶手的残忍，查理感觉对不起他，原本头盖骨是放在中美医院地下室的保险柜中，只有查理知道刘昭将头盖骨拿出来研究，王四易也是他告诉的。
谷田一让铁头去找草上飞，铁头是北平城的贼老大，他老母亲被日本人抓住做人质。铁头从妓院中打听到草上飞的遗迹，高明远见到了刘云翔并记住了他的车牌号。周玉琴向刘云翔说起草上飞偷走了头盖骨，她有他的消息会通知他。刘云翔看到了父亲写的日记，他一直在等他凯旋归来。王老板向王四易说起草上飞的下落，王四易找到草上飞后向他逼问头盖骨的下落，草上飞挨打后只好交待，王四易见他要反抗时开枪将他打死。刘云翔也带人去了草上飞那里，他到后见到草上飞已经被王四易杀死。刘云翔没离开，他要留下来找证据并寻找头盖骨的下落，还要和王四易一起找，日本宪兵突然到来也要插手此事。王四易回去后将案情汇报给佐佐木，佐佐木要对刘云翔进行询问，他看出他很疲惫，佐佐木还将那块表还给刘云翔。 佐佐木当年曾被刘昭救过一命，他让谷田一出去后和刘云翔谈起来，还让刘云翔近期不要离开北平，刘云翔留下来要办理父亲的后事，佐佐木让他离开并要在刘昭下葬时过去送行。佐川命谷田一去查一下刘云翔在上海背景。刘云翔猜出佐佐木怀疑他是抗日份子，还有意观察了他的手，刘云翔看着那块表上的时间想起了父亲的话，那是他在德国留学时买给他的，王四易不希望刘云翔插手此事，刘云翔答应听他的安排。王四易劝刘云翔尽快和周玉琴结婚，他清楚铁头是草上飞的大哥，他也不清楚头盖骨的下落，还知道铁头是大孝子。刘云翔看到报纸后很生气，刘昭被当成监守自盗之人，刘云翔从薛叔那里知道他爸的那块儿表一直放在书桌上，他明白了。周玉琴找梅芳谈事，王四易借故离开，刘云翔拿着报纸去找北平晨报的地址，王四易带他过去，他们找到写报纸之人，王四易还让报社的人按他说的去做，刘云翔向报社问起头盖骨之事。
刘云翔和王四易去了那家茶馆，之后他们去了郊外，刘云翔对王四易提出怀疑，还拿出那块怀表，他对他越来越看不懂，刘云翔知道查理和王四易两人知道头盖骨被取出之事，还认为是王四易指使草上飞所为，王四易看到怀表后试图进行掩饰，他要查清楚之后再和刘云翔商量如何来办，王四易的话让刘云翔相信他，他不让他再追查头盖骨，但刘云翔坚持要追查下去。铁头在监狱中见到她妈，他从他妈那里知道老二当了和尚。刘云翔回家后和薛叔商量，他接到高先生的电话后准备开着黑色雪佛兰轿车过去。
铁头和他妈依依不舍地分别，他让她好好等着自己。佐佐木给铁头五天时间找到头盖骨，铁头出去后让车夫满街转，他知道后面有人跟踪。铁头将跟踪的人打晕后离开，梅芳的化妆术有所提高，组织上对她提出表扬，她将周玉琴过来之事说出来。梅芳得知来接头的人是刘云翔，高明远要将他的车引开，然后让梅芳去安全屋。高明远在街上替刘云翔挡了黑枪，梅芳看到后很吃惊，刘云翔急忙开车逃走，但是很快被日本人围上。铁头找到当和尚的二弟空明。王四易看出被击毙和人是和刘云翔接头的，刘云翔被日本人带走。佐佐木根据分析后得知那人要杀刘云翔，高明远的身上没任何证件，但他身上的那颗子弹有些蹊跷，还判断杀手应该是军统的人。王四易找佐佐了解刘云翔车上死人的情况，他们准备一起去询问刘云翔，刘云翔将接到电话的事情说出来。空明将草上飞拿出的头盖骨让铁头看，铁头让他把东西藏好。 铁头果然是个孝子，明知涉险也前去刘家救母。但是，让刘云翔棘手的是在佐佐木的监视和埋伏下，他的计划没有得到完全的实施。铁头在母亲面前说出了头盖骨的下落然后逃走。铁头母亲为不给儿子留下负担，凛然自尽，老人家临死前向薛贵说出头盖骨在“戒台寺，空明和尚……”。
梅芳假扮记者身份，用钱在警察局长夫人顾太太那里买得消息，得知真正杀死高明远的凶手并非刘云翔。
佐佐木软禁了刘云翔，周玉琴给看守们送饭菜，菜中下了迷药，试图将一众日本特务放倒后救出刘云翔，但是药力尚未发挥之前，看守刘云翔的日军便要换班，刘云翔急中生智安排给众人解药，才将自己从危险中解脱出来。
王四易冒险爬窗来见被日本人软禁的刘云翔，为了让头盖骨不落在日本人的手里，刘云翔便将头盖骨藏匿在戒台寺的信息告知了王四易，王四易假扮铁头取走头盖骨还将空明和尚杀死灭口。 佐佐木赶到刘家捉拿刘云翔，发现了藏在厕所中的密道。佐佐木，恼羞成怒命谷田一将刘云翔和管家薛贵一顿毒打，逼问铁头和头盖骨的下落。不过由于王四易早一步将密道出口封死，使密道成为一个弃用的防空洞。刘云翔与薛贵暂时躲过生死一劫。
国民党军统肖斌下令王四易杀了刘云翔灭口，因为只有刘云翔知道头盖骨会在王四易手上。佐佐木将刘云翔和薛贵押回总部，王四易守在路口前，准备狙击佐佐木部队，日军后方，铁头驾着马车带着满箱的炸药和枪支，斜刺里向佐佐木杀将过来。此次巷战中，佐佐木部遭受重创，佐佐木因此受到上级的处罚。
赵亮潜入刘家欲杀刘云翔，却被周玉琴教训。王四易非但没有杀死刘云翔，还将其在日本人手中救下逃出。佐佐木将刘云翔列为抗日分子。同时梅芳也得知，杀死高明远的并非刘云翔，而是军统的人。梅芳向季大年努力证明刘云翔的清白，但季大年仍不予信任。刘云翔寄信给中美医院负责人查理，告知佐佐木已经取得头盖骨，查理便前来质问佐佐木，佐佐木予以否认。佐佐木开始怀疑起王四易的身份，王四易听从了刘云翔的劝说，说自己整夜在找铁头，并睡在了棺材店，这才没有在佐佐木面前露馅。 刘云翔通过顾太太用夜明珠买通了北平警察局长丁辉，让丁辉协助自己到佐佐木的身边。薛贵和周玉琴同时也接近顾太太，欲从顾太太处寻得刘云翔的下落。岂料顾太太也不是好对付之人，周玉琴和薛贵情急之下只好出下策，将赤身正在洗澡的顾太太堵在浴缸里，要挟顾太太说出刘云翔的下落。周薛二人找到刘云翔的同时，日本特务也已先一步找到了刘云翔。
刘云翔将自己弄成重伤，吊在一个破败的地下室中，然后利用丁辉招来佐佐木，佐佐木在重伤的刘云翔身上使尽了手段，要问清楚他的身份，问清楚袭击者是谁，但重伤下的刘云翔只字未吐。佐佐木命令王四易打死刘云翔，王四易欲开枪，却被谷田一制止，王四易此番在日本人面前证明了自己的“忠诚”。濒死的刘云翔被佐佐木等人转运至昭和医院，王四易给梅芳透露出昭和医院的平面图，梅芳决定要去营救刘云翔。同时，要向刘云翔寻仇的赵亮也来到了昭和医院。各方势力的纠缠角斗，都指向了昭和医院的刘云翔。
查理欲带走受伤的刘云翔，却被刘云翔拒绝，并叮嘱不需任何人来救。铁头在日军审讯室里重伤将死，佐佐木等人对他的审问却还一筹莫展。刘云翔想起留学时的见闻，提议用德国警察的审讯方法使铁头产生幻觉，最后唤起铁头的思维能力。为避免铁头潜意识的抗拒，刘云翔提出必需由他亲自负责审讯。条件就是事成之后，必须让查理也加入到寻找头盖骨的任务中来。铁头在电击下果然恢复意识，说出头盖骨在戒台寺空明处。
赵亮伪装成清洁工混入刘云翔的病房，割断病床上病人的动脉，以为终于得以为大哥周大海报仇。梅芳和王四易在医院放火欲救出刘云翔，进入关押刘云翔的病房后看到病床上的人被割开动脉、满地鲜血，以为是刘云翔被害。周玉琴不敢相信刘云翔已死，并追问凶手是谁，王四易表示要尽力查出。
次日清晨，佐佐木走进一间病房，病床上的刘云翔却安然无恙。事实上，佐佐木担心共产党不会罢休，于是就把铁头换到刘云翔的病房。
佐佐木表示铁头再次说谎，戒台寺里没有头盖骨，并同意把刘云翔转到中美医院就医。周玉琴以为刘云翔已遇害，她坚持要举办冥婚嫁给死去的刘云翔，王四易情急之下说出刘云翔本不想娶玉琴。
王四易要回尸体后才发现死去的人是铁头，刘云翔亦托毕晓云通知梅芳，众人方知刘云翔未死。梅芳再次前去营救刘云翔，云翔请求梅芳与他一同寻找头盖骨，以此证明自己清白，并说出头盖骨在王四易手上。两人决定利用王四易对梅芳的爱慕设置陷阱，套出头盖骨下落。
中美医院，王四易想趁刘云翔做X光时动手灭口，不想反被刘云翔劫持。刘云翔坚持拿到头盖骨后亲自审问王四易，梅芳却拿枪对准云翔，表示这次不能再听他的。不知情的玉琴抓到赵亮，欲杀了他为云翔报仇。
刘云翔、梅芳在车上等候王四易，日本宪兵突然出现，王四易趁乱逃走。危机之中刘云翔让梅芳中途跳车，嘱咐梅芳去找王四易要头盖骨，交给组织。
