《鬼吹灯之精绝古城》的结局为：
探险队一行来到存放精绝女王棺椁的地方，此时生长在棺椁附近的尸香魔芋开花，散发出奇怪的香气。胡八一壮着胆子，试图打开精绝女王的棺材，可是打开后竟然发现精绝女王就是他一直随行的同伴杨雪莉，他扭头一看杨雪莉也真的不见了。突然一声枪响惊醒了他，原来刚才的是幻觉，尸香魔芋在开花时会释放幻觉气体。
王胖子因为害怕，朝尸香魔芋打了几枪，结果尸香魔芋喷射出大量彼岸花，被碰触者即刻死亡，众人被逼至山洞的某个角落。在该洞穴发现了史前先知的遗体，先知留下的笔记本告诉众人逃生的方向，最后探险队一行侥幸逃脱。
胡八一，王胖子，杨雪莉等人回到北京。某天，杨雪莉突然找到胡八一，告诉他自己即将回到美国，并且将四万美元的劳务费交给胡八一。胡八一目送杨雪莉离开，心中似乎有疑问，但话到嘴边又咽回去了。
杨雪莉回到北京某酒店，此时她接了一个电话，电话中用英语进行了对话：“Hello dad, the task is finished, and immediately back to the United States”.（你好爸爸，任务已经完成，立刻回美国。）
杨雪莉在电视剧大结局中给观众留下了一个悬念，在第一集中杨雪莉声称自己的父亲在10年前因为进入新疆探险而遇难，但是电视剧结局中她与自己父亲进行对话，因此杨雪莉父亲并没有死。杨雪莉成为了一个动机不明的人。
网剧《鬼吹灯之精绝古城》以书籍《鬼吹灯》系列第一本为基础，讲述参军到西藏的胡八一遇上雪崩掉到地沟里，他利用自己懂得的墓葬秘术死里逃生。复员后，胡八一和好友王胖子加入新疆考古队，一行人历经万险寻找精绝古城的遗迹的故事。
该剧无论是从台词、故事，还是细节、场景等方面都严格尊重原著，只不过为了剧集制作的规律、让人更快进入剧情，导演和编剧在叙事先后顺序上有所调整。除此之外，在服装、化妆和道具上为了符合上世纪80年代的细节，胡八一等人的发型、王胖子的住所、火车站都颇具年代感，让人产生怀旧的感觉。稍有不足的是节奏稍慢，值得改进。（广州日报评）
值得一提的是在《鬼吹灯之精绝古城》网剧之前，有两部以《鬼吹灯》原著小说为招牌的电影，一部是陆川导演的《九层妖楼》，一部是乌尔善导演的《寻龙诀》。首先，《寻龙诀》是原著小说《鬼吹灯》的延续，也就是说，《寻龙诀》只是套用原著小说中的人物，而故事内容是新构思出来的，无法对照原著小说，不过故事情节还算连贯，有可看性。《鬼吹灯之精绝古城》是按照原著小说《鬼吹灯》的故事情节进行翻拍，所以在内容上更贴近原著小说，是原著迷的福音。
