糖尿病肾病治疗大盘点

Question

如题所述

Answer 1

糖尿病肾病是终末期肾衰竭的重要原因。约30%~40%的糖尿病患者患有肾病。目前，治疗依赖于早期诊断、控制血糖和优先使用肾素-血管紧张素系统阻滞剂进行强化血压治疗。在过去的20年中，这种治疗策略在一定程度上改变了糖尿病肾病的结局。尽管糖尿病肾病的病理生理学已经得到改善，但仍然没有有效的治疗方法。


英国圣海利埃医院的加拉格尔博士回顾了糖尿病肾病的发病机制和治疗。这篇文章于2016年1月发表在《糖尿病、肥胖和代谢》杂志上。


糖尿病肾病的流行病学


糖尿病是全球发病率和死亡率的主要原因之一。根据IDF的数据，2013年全球糖尿病患病率为3.82亿，25年后将增至5.92亿。全世界每年糖尿病患者的死亡率约为500万，其中80%以上主要集中在中低收入国家。


成人慢性肾脏病患者占13%，其中30%以上为慢性肾脏病晚期。糖尿病显著增加中度至重度CKD的风险。高达30%的糖尿病患者患有中度至重度CKD。糖尿病肾病是终末期肾衰竭的最常见原因。肾脏疾病的发生导致糖尿病患者死亡率过高。因此，识别和治疗糖尿病性CKD患者是重要的。


高血糖和糖尿病肾病


1.血糖与肾病的发病机制


是糖尿病肾病发生的先决条件。高血糖通过许多信号通路介导肾脏疾病的发生，包括晚期糖基化终产物(AGE)的形成、蛋白激酶C(PKC)的激活和多元醇代谢途径的刺激。


高血糖对肾脏的影响包括氧化应激，促进促炎细胞因子和成纤维细胞生长因子的释放，导致肾脏血流动力学的改变。这些变化共同导致肾小球通透性改变，肾小球滤过率增高，肾小球基底膜增厚，肾小球系膜细胞基质合成，最终导致肾小球硬化和肾间质纤维化。


2.高血糖是治疗的目标。


高血糖是防治糖尿病肾病的重要因素，血糖控制水平与糖尿病肾病的发生密切相关。在已确诊的糖尿病肾病中，糖化血糖蛋白(HbA1c)是预测微量白蛋白尿进展的有效指标。研究证明，随着HbA1c值的降低，患者的微量蛋白尿和大量蛋白尿也相应低于对照组。


肾素-血管紧张素系统(RAS)与糖尿病肾病|


1.局部RAS激活


高肾小球滤过率被认为是早期糖尿病肾病的标志。RAS是促进病理生理变化的唯一重要因素。局部产生的血管紧张素(Ang)在血流动力学中起重要作用。ang可刺激近端小管钠重吸收，诱导球小动脉收缩，增加血压和肾小球毛细血管通透性。局部非血液动力学效应包括细胞因子产生增加、肾小球和肾小管细胞增殖、细胞外基质积聚和活性氧产生。这些因素共同促进了糖尿病肾病的进展。


2.RAS作为治疗靶点


目前，阻断RAS是治疗蛋白尿糖尿病肾病的主要方法。这种方法不仅有利于控制血压，而且可以保护肾脏。在过去的20年中，血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素受体阻滞剂(ARB)加强化血糖控制治疗有效地改变了1型糖尿病患者的肾脏预后，降低了终末期肾病的发生率。


虽然抑制RAS可以有效预防二型糖尿病病合并高血压患者的蛋白尿，但在血压正常的二型糖尿病病患者中结果并不一致。抑制RAS作为血压正常的1型糖尿病患者的主要预防措施的效果尚不确定。


3.3的组合。RAS抑制剂是有争议的。


RAS抑制剂治疗糖尿病肾病过程中，存在“醛固酮逃逸”现象。因此，应考虑联合使用抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的药物。


研究表明，ACE抑制剂和ARB具有协同降低血压和抑制肾素释放的作用。临床研究结果也表明，ACE抑制剂联合ARB具有一定的临床治疗益处，尤其是在减少蛋白尿方面。然而，两项关键的临床研究表明，ACE抑制和ARB双重阻断均为阴性。虽然联合治疗组蛋白尿明显减少，但在GFR降低、ESRD和死亡等主要终点方面无明显获益，高钾血症和急性肾损伤等不良后果明显增加。


直接肾素抑制剂阿利吉仑与ACE或ARB联合使用也显示出安全性问题，并且对肾脏结果没有益处。醛固酮拮抗剂联合ACE抑制剂或ARB显示了相似的结果。心血管科学顾问组的一些专家建议，双RAS阻断治疗可用于肾病和严重蛋白尿的年轻患者，且无并发症。虽然双阻滞的大门还没有完全关闭，但EMA建议，糖尿病患者和中重度肾损害者应严格避免联合用药。


内皮素与糖尿病肾病


1.内皮素与肾脏


内皮素-1是一种来自内皮细胞的加压素，具有强大的血管收缩作用，有助于维持钠平衡和控制血压。糖尿病患者肾脏内皮素-1基因表达增加，内皮素-1还参与肾细胞增殖、足细胞损伤、细胞基质积聚和纤维化。


2.内皮素拮抗剂的作用？


研究表明，抑制内皮素受体的新药具有一定的治疗前景，能有效改善糖尿病肾病和蛋白尿。在这些药物中，受体的选择性是关键，选择性差的药物不良反应多。


然而，临床研究的结果表明，两种内皮素受体A拮抗剂Avoceptin和Atractone对晚期蛋白尿和糖尿病肾病患者的残余蛋白尿的治疗无效。研究表明，阿伏森坦增加心血管副作用，主要是液体过剩和充血性心力衰竭。Atractone也能引起外周水肿。


钠与糖尿病肾病|


1.肾脏钠/葡萄糖重吸收，一个新的治疗靶点？


钠/葡萄糖共转运引起的高血糖引起的近端小管重吸收增加和肾小球反馈失活在糖尿病肾病高滤过的发生中起重要作用。选择性抑制钠-葡萄糖转运蛋白2(SGLT2)可以降低肾小球高滤过。达格列嗪显示出改善eGFR和蛋白尿的有益效果。然而，该研究的主要终点HbA1c没有显著变化。


2.血压、钠与糖尿病肾病


钠对调节血压有重要作用，适度减少盐的摄入可以降低血压。国际指南建议慢性肾病患者应减少盐的摄入。盐通过血压和尿蛋白的排泄介导肾脏损伤，或直接作用于肾脏。在糖尿病患者中，高胰岛素血症可促进远端小管对钠的重吸收，增加钠-葡萄糖转运体和肾素-血管紧张素系统的活性，导致体内交换性钠增加。


临床荟萃分析表明，糖尿病患者适度减少盐的摄入，可以降低血压和蛋白尿，而不影响胰岛素抵抗。限制钠的饮食摄入也被认为是主要的辅助疗法。限制钠的摄入可以增加肾素-血管紧张素-醛固酮抑制剂的蛋白尿减少作用。目前，糖尿病患者的最佳盐摄入量仍有争议。


总结


1.在糖尿病肾病的一级预防中，控制血糖的作用毋庸置疑。


2.血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素受体阻滞剂(ARB)不仅能降低血压，还具有肾脏保护作用。


3.联合使用肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)阻滞剂会增加不良反应，因此应谨慎。


4.生活方式干预，尤其是限制膳食钠的摄入，是重要的辅助治疗措施。