乙肝病毒同其它病毒一样，在复制的过程中经常发生核苷酸变异，又称为突变，突变可以发生在病毒基因的各个部位，这是自然现象，也是物种进化过程的必要步骤。所谓YMDD变异是指在逆转录酶编码区基因序列中的蛋氨酸（M）被异亮氨酸（I）或缬氨酸（V）替代。在长期应用拉米夫定时，可能发生YMDD变异。治疗前没有发生变异的病毒通常称为野毒株，它的致病性远比变异株强。当YMDD变异病毒数量超过野毒株时，它就成为优势株，拉米夫定失去了对变异病毒的抑制作用，故出现病毒重新复制现象。但病毒复制活性较低，所以HBVDNA滴度一般低于治疗前，转氨酶可以正常，也可以升高，并非病情加重。出现YMDD变异后，继续使用拉米夫定，仍然会有一些病人出现HbeAg的血清学转换，（即“大三阳”转为“小三阳”）和组织学的改善。文献报道，即便发生了YMDD变异，如果停用拉米夫定，经过一段时间后，变异株病毒会逐渐消失，并恢复成野毒株，这时应用拉米复定仍会有效。但是YMDD变异株出现后的肝炎加重偶有报道，应引起重视并作如下处理：（1）ALT小于200U/L，HBV DNA低于治疗前水平，可继续使用。（2）治疗6个月以上，ALT小于200U/L，HBVDNA持续不降低，继续使用拉米夫定对病毒已无明显抑制作用，可停药。（3）对于失代偿性肝病肝功能明显异常并出现黄疸者，建议加用其他有效抗病毒治疗，有效后再停用拉米夫定并严密观察。不应轻易停药。
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