1836年（道光十六年），洪秀全翻阅以前在广州应试时收到的基督徒梁发的《劝世良言》一书，详读之后被宣扬上帝的基督教义所感动，萌发了信奉上帝、追求人人平等的观念。 把书中内容与自己以前大病时的幻觉对比，认为，自己受上帝之命下凡诛妖，一气抛开了孔孟之书，不再做一名儒生而改信了基督教的教义，索性把家里的孔子牌位换成了上帝的牌位。虽然未曾读过《圣经》，洪秀全却开始逢人便宣传他所理解的基督教教义，称之为“拜上帝教”。自称是上帝的二儿子，耶稣的弟弟。
洪秀全最初在广州附近传教，但未取得很大成功。洪秀全遂说动了好友冯云山同毁了孔子的牌位，改奉基督教，并向乡亲传播教义。其后，他又编写了《原道救世歌》等布道诗文，抨击社会上的种种邪恶现象，呼吁按照基督教的教义建立起“天下一家，共享太平”的新世界。洪秀全利用基督教的教义进行改造社会的活动。
1844年（道光二十四年），洪秀全和冯云山转至广西一带传教。洪不久便返回广东，冯留下发展，在当地的信徒日增。
1845年（道光二十五年）至次年间，在家乡的洪秀全写下《原道醒世训》、《原道觉世训》、《百正歌》等作品。
1847年（道光二十七年）初，洪秀全在广州的一所基督教堂学习了几个月，曾要求受洗，但教士认为，洪秀全对教义的认识不足够而拒绝了。洪其后再到广西会合冯云山，在冯云山的协助下，于当年内在广西桂平建立了“拜上帝会”，吸收了杨秀清、萧朝贵、韦昌辉等2000人为会员。 并陆续制订拜上帝会的规条及仪式。
洪秀全的拜上帝会与地方政府的矛盾日渐加深，洪秀全等人在1850年（道光三十年）决定反清，加紧准备。会众在下半年间陆续前来金田团营。 参见：金田起义、太平军北伐、太平军西征
1851年1月11日（咸丰元年十二月初十）洪秀全发动金田起义，建国号太平天国，自称天王。1853年（咸丰三年）定都南京，称天京。颁布《天朝田亩制度》，又分兵西征、北伐。咸丰六年，因掌握军政实权的东王杨秀清“威权逼己”，遂密诏(一说无密诏)北王韦昌辉率军返京诛杨。韦又扩大事态，滥杀无辜。洪秀全迫于众怨，只好杀韦，以翼王石达开主政。
太平天国前期，军政大事由军师负责，洪秀全退居幕后少理朝政，冯云山、萧朝贵已死，大权落在东王杨秀清手上。定都天京后，洪秀全主张把四书五经列为禁书，杨秀清不同意，借“天父下凡”迫洪秀全让步，后者只好同意四书五经在修改后可以刊印流传，然而，直至太平天国灭亡仍未曾刊行。
在当时的清朝许多国民由于抽鸦片而体质虚弱，难于戒除烟瘾，导致白银大量外流，国库虚空，民生困苦。洪秀全通过制定严厉的刑罚来禁止鸦片的买卖，起到了良好的效果。在主权原则上，洪秀全对清朝签订的丧权辱国的不平等条约一概不认可。 参见：天京变乱
1856年（咸丰六年）6月，太平军攻破清军向荣的江南大营，解天京三年之围。向荣在8月9日死后，其死讯不久便传入天京，东王杨秀清见当时太平天国形势大好，另有图谋，以“天父下凡”为由迫天王封他为“万岁”。
天王洪秀全与东王杨秀清的矛盾日渐加深。北王韦昌辉在这时请求天王诛杀东王，天王伪作不忍。洪秀全知道北王韦昌辉、翼王石达开及顶天燕秦日纲对东王不满，后来东王有弑君篡位之企图。
天王密诏北王、翼王及顶天燕秦日纲铲除东王。韦昌辉在9月1日到天京，与秦日纲在夜间入城，2日凌晨突袭东王府，杨秀清及其家人被诛，史称“天京事变”。翼王石达开抵达天京后，责备韦昌辉滥杀，二人不欢而散，石达开当夜逃出城外，韦昌辉其后尽杀翼王府中石达开的家属。石达开从安庆起兵，声讨韦昌辉，此时在天京以外的太平军大多支持石达开。东王、北王与燕王先后被诛。翼王石达开在天京主政一段时间，为洪秀全所忌，洪秀全封自己的亲兄弟洪仁发、洪仁达为王，以牵制石达开，引起石达开不满。
1857年（咸丰七年）石达开受猜忌带领大军负气出走，脱离天王指挥。自天京事变及翼王出走后，洪秀全虽然掌握了朝政大权，太平天国却开始走下坡。
洪秀全重用陈玉成、李秀成诸后起良将，自兼军师，又采取减赋和加强宗教宣传等措施，渡过难关。1863年（同治二年）冬，天京为清军围困，粮尽援绝，洪秀全拒绝李秀成突围的建议，固守天京。同治三年四月病卒。所著诗文及诏旨、文告等多收入《太平天国》(中国近代史资料丛刊之一)及《太平天国史料》等书中。
另外一种解读：
韦昌辉对于杨秀清主管国事不服气，表面上唯唯诺诺，毕恭毕敬，实际上心里早就暗藏杀机。1856年（咸丰六年）下，杨派韦“督师”江西，韦昌辉屡战屡败，因为惧怕惩处，随领兵3000偷偷回京，奔赴天王府求情。洪秀全斥责说道：“遣尔往援庐州，何得擅回，罪当诛。”韦昌辉走投无路，遂孤注一掷，突袭东王府，杀东王府以及其部署两万余人。石达开从湖北回到天京，斥责韦昌辉滥杀无辜。韦昌辉又欲加害石达开。石达开逃到天王府，韦昌辉兴兵攻打天王府。石达开连夜出逃，韦昌辉杀其全家老少。石达开逃到武昌后，兴兵四万讨伐韦昌辉。
韦昌辉滥杀无辜激起民愤，天王下令“合朝同心”，将韦昌辉处死，首级送石达开。
事变后，洪秀全追封杨秀清为“传天父上主皇上帝真神”。将自己的第五子过继给杨秀清，将其被害之日定为“东王升天节”。要臣民们“代代莫须忘”。
去世
清军开始进迫天京，在陈玉成和李秀成等人支撑下，太平军在数年间阻止了清军的很多攻势。1859年（咸丰九年），族弟洪仁玕抵达天京，洪秀全大喜，封仁玕为军师、干王，总理天国朝政。由于洪仁玕未有立功而封王，洪秀全怕其他人不服，再次封异姓为王。后来洪秀全分散诸王权力，开始滥封王爵。
1861年（咸丰十一年）间，英国海军提督何伯与参赞巴夏礼到天京，向洪秀全提出以事成后平分中国为条件，协助太平天国打败清朝。洪秀全态度坚决，断然拒绝英国人的建议，在维护国土完整和主权方面，态度明确和坚定。英国人见无法从太平天国那里获得利益便转而支持清朝。清朝为镇压太平军于是勾结洋人，出卖国家利益。
1862年（咸丰十二年），陈玉成英勇就义后，曾国荃率湘军又进逼雨花台围困南京城，形势急转直下，天京附近据点逐一陷落。洪秀全晚年，思想保守，陷入了宗教迷信。李秀成知道天京难以久守，向洪秀全建议放弃天京，转战中原，被洪秀全拒绝。面对困境，洪秀全没有采取适当的对策，却向将士宣称将有天兵下凡，驱走清兵。
其后太平天国的苏、浙基地均被湘军和淮军攻克，南京城外营垒亦尽陷敌手。洪秀全其时已患重病，他拒绝了李秀成的弃城出走建议，期望上帝降奇迹赐福于太平天国从而战胜清军。但随着天京的防务日渐危急，洪秀全的幻想终告破灭。
1864年6月1日（同治三年四月二十七日）洪秀全因天京危急而服毒自杀，其子洪天贵福继承其位。其臣属用锦绣绸缎包裹他的尸体，藏在宫内，秘不发丧，十余日后方宣之于众。
7月19日（六月十六日），南京陷于清军，太平天国首都被攻入
8月1日，曾国藩正准备“戮尸没想到天将大雨 并出现雷火闪电一片白光当场劈死数千名清兵 曾国藩本人也被震撼 现场清兵死的死逃得逃 洪秀全的尸体不翼而飞。曾国藩在一年后去世
