1913年废府、州、厅置县，今境有大定、黔西、威宁、毕节、平远5县，隶贵西道，道衙署驻毕节。
1914年改平远县为织金县。1935年6月于毕节设第四行政督察区，领毕节、水城、威宁、大定、黔西5县。1937年划织金县入第四行政督察区。1941年析黔西县东北部置金沙县；析大定县西部5区及织金县西部地置纳雍县。1942年析威宁县东部赫章、可乐、野马川、财神堂4区置赫章县。1950年置毕节专区，辖毕节、大定、金沙、黔西、织金、纳雍、威宁、赫章、水城9县。
1954年改威宁县为彝族回族苗族自治区。1955年改威宁彝族回族苗族自治区为彝族回族苗族自治县。1958年改大定为大方县。1966年析水城县大河等10公社置水城特区，属西南煤炭建设指挥部。1970年划水城县归六盘水地区。毕节专区改称毕节地区。辖毕节、大方、黔西、金沙、织金、纳雍、赫章7县和威宁彝族回族苗族自治县。
1988年6月，经国务院批准建立毕节“开发扶贫、生态建设”试验区。1992——1993年建镇并乡撤区后，全地区撤销原县与乡之间的89个区镇建制，改原736个乡镇为250个乡（镇、办事处），其中：97个镇，147个乡，6个街道办事处。1994年毕节县撒县设市（县级），乡（镇、办事处）未作调整。1995年金沙县撤销岚头乡，设立岚头镇。至此，毕节地区辖98个镇，146个乡，6个办事处。
2011年，国务院批准撤销毕节地区设立地级毕节市。毕节市设立七星关区，以原县级毕节市的行政区域为七星关区的行政区域。毕节市辖大方县、黔西县、金沙县、织金县、纳雍县、赫章县、威宁彝族回族苗族自治县和新设立的七星关区。 毕节市全市河长大于10千米的河流有193条，分别流入乌江、赤水河、北盘江、金沙江4大水系。属长江流域乌江水系的主要干流有偏岩河、野济河、六冲河、三岔河；属赤水河水系的有赤水河；属金沙江水系的有牛栏江、白水河；属珠江流域的有北盘江上游的可渡河。市境内属长江流域的流域面积2.56万平方公里，属珠江流域的流域面积1239平方公里，分别占全市总面积的95.39%、4.61%。其中乌江水系流域面积1.78万平方公里，金沙江水系流域面积4901平方公里，赤水河系流域面积2943平方公里，分别占总面积的66.2%、18.3%、10.9%。
境内建成的大型水库支嘎阿鲁湖，水域面积达80平方公里，蓄水形成库容达44.97亿立方米，被称为贵州第一湖。在建的夹岩水利枢纽工程，集雨面积为4306平方公里，总库容13.25亿立方米，水利库容8.48亿立方米，预计总投资169.4亿元，为贵州最大的水利枢纽工程。 毕节市属北亚热带季风湿润气候，夏无酷暑，冬无严寒，季风气候比较明显，降雨量较为充沛，立体气候突出，全市各区县多年（1951—1998）平均温度在10℃—15℃之间，最高为金沙县，最低为威宁县；年日照数在1096—1769小时之间，最多为威宁县；无霜期245—290天，金沙、织金两县最长；年均降水量849-1399毫米之间，最多为织金县，最少为赫章县。
海拔相对高差大，垂直气候变化尤为明显，山上山下冷暖不同，高原盆地寒热各异，利于多种动植物生长。2010年，年平均气温在12℃—15.4℃之间，年平均日照时数在995.2小时—1631.6小时之间，年平均降水量在727.3mm—1193.2mm之间。
