揭示精神疾病风险基因的秘密：2000人大脑样本揭示生物学机制
探索基因与精神疾病风险之间的联系，一直是科学家们关注的焦点。近日，由国立卫生研究院(NIH)资助的PsychENCODE联盟的15个研究团队在2000余具人类死后大脑的大样本中，取得了突破性进展，揭示了基因如何在大脑层面增加精神障碍风险的生物学途径。这一系列成果在《精神基因组学》科学专刊的封面文章中详述，其中部分研究聚焦于转化医学，另一部分则深入探讨了科学进步的前沿。
耶鲁大学瓦卡里诺实验室的创新工作，利用人工智能技术，研发出一种预测精神疾病风险的新模型，其性能比以往模型高出六倍。研究揭示了数百个以前未知的精神疾病风险基因，并将大量已知风险变异与特定基因关联，为理解精神分裂症、双相情感障碍和自闭症谱系障碍(ASD)的分子病理生理机制提供了关键线索。
“我们首次深入剖析了精神分裂症、双相情感障碍和ASD的生物学基础，”NIMH基因组研究协调办公室主任Thomas Lehner博士表示，该办公室于2015年启动了PsychENCODE项目。“通过在脑组织和单细胞中全面分析基因表达模式、基因调控标记以及与疾病相关的遗传变异，我们开始揭示这些复杂疾病的细胞多样性和分子变化机制。”
研究团队发现，与精神疾病相关的基因变异在特定细胞类型、大脑区域和发育阶段形成“模块”，这些模块在疾病的发展过程中起着关键作用。例如，与ASD相关的模块在胎儿早期形成，可能与早期症状有关，而精神分裂症相关的模块则在青春期晚期形成，可能导致症状的出现。
一个名为ME37的可疑模块在产前发育过渡期后期表现出快速变化，它包含与神经发育障碍、神经质和智力相关的基因，以及与学习记忆等关键过程相关的基因。集成的死后大脑数据和多组学分析，如转录组、表观基因组和蛋白质组，使得预测精神疾病风险的能力提高到约25%，远超先前仅基于遗传数据的4%。
研究还揭示了免疫相关基因模块的异常表达模式，提示精神疾病可能与大脑炎症有关。在死后大脑中，研究人员发现了大量异常的RNA，它们与基因表达的异常密切相关。此外，ASD风险基因变异在类器官中的高表达，模拟了与产前发育相关模块的早期皮层，为疾病模型的构建和药物研究提供了潜在靶点。
“PsychENCODE合作产生的多组学数据资源，”NIMH OGRC的Geetha Senthil博士强调，“将为理解疾病和发育过程的分子机制提供有力支持，并可能成为药物研发的有力工具。”
这一系列研究的成果，将为精神疾病的研究提供全新的视角，推动我们更深入地认识这些复杂疾病的生物学基础，为未来的治疗和预防打下坚实基础。