永徽二年（651年）五月，唐高宗的孝服已满，武氏便再度入宫。次年五月，被拜为二品昭仪。
不久高宗欲废王皇后，改立武氏为后。对此， 长孙无忌及褚遂良等元老重臣表示反对。李义府、许敬宗等却迎合帝意，表示赞成；宿将李绩则奏称：“此陛下家事，何必更问外人。”高宗在李义府等人的支持下，终于在永徽六年（655年）废王皇后，立武氏为皇后。长孙无忌及褚遂良等均遭贬斥，不久，长孙无忌被迫自缢，褚遂良则被流放至更遥远的爱州（今越南清化），死在那里。
显庆(656年～661年)末年，高宗患风眩头重，目不能视，难于操持政务，皇后武则天得以逐渐掌握朝政，朝廷内外称他们为“二圣”。公元675年，唐高宗患的风眩症更厉害了，便与大臣们商议，准备让武皇后摄政。宰相郝处俊谏道：“陛下奈何以高祖、太宗之天下，不传之子孙而委之天后乎！”唐高宗因而暂时停议。武则天得知后，就召集了一些“文学之士”撰《列女传》、《臣轨》、《百僚新戒》、《乐书》，约千余卷；并且密令参决百官疏奏，以分宰相的权力。不久，高宗下诏：“朕方欲传位皇太子，而疾速不起，它申往命，加以等名，可兹为孝敬皇帝”。 同时于4月13日（后上元二年三月十三日）诏令：武后摄政。公元676年12月，改元仪凤，布施大赦天下。由此直至高宗驾崩，武则天全面掌控朝政，并亲自造字“曌”。
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