李世民发动玄武门之变时，秦琼也参与了。
武德九年，秦琼参与玄武门事变，随李世民诛杀李建成、李元吉，事后被拜为左武卫大将军，食实封七百户。
后来秦琼经常生病，每逢病时就对人说：“我戎马一生，历经大小战斗二百余阵，屡受重伤，前前后后流的血能都有几斛多，怎么会不生病呢。”
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据新旧唐书记载，秦琼每次随李世民征伐，敌阵中常有炫耀自己兵强马壮的武将，李世民就让秦琼前去，单枪匹马常将敌将斩杀于万众之中。但具体杀过哪些敌将，史书却无详细记载。
同时为朋友两肋插刀，其来历是秦叔宝为救朋友，染面涂须去登州冒充响马，路过两肋庄时，在岔道想起老母妻儿，犹豫片刻。
一条路去汝南庄，一条路去登州，一条路回家门，最终还是为朋友，视死如归去了登州，两肋庄岔道体现出秦琼的深重义气就被人们传为两肋岔道，义气千秋。随着时间的推移秦叔宝为朋友两肋庄走岔道这句话传来传去就变成了秦叔宝为朋友两肋插刀了。
参考资料来源：百度百科—秦琼
唐朝武德九年的时候，大唐王朝发生了一件大事情，秦王李世民带着自己的亲信埋伏在玄武门，他杀死了自己的哥哥和弟弟，并且挟持自己的父亲立他为太子。李世民发动玄武门之变的时候，他集团内部的文臣武将都参与了。却唯独少了一名猛将秦琼，至始至终都没有看到他的身影，这是为何？
按照常理来说，这么重要的事情，秦琼为什么不参与？他是常年跟随李世民南征北战的，他没有理由不站在李世民这边？其实是李世民派他在外面镇守了。因为玄武门之变一旦开始，太子和元吉的部队肯定有所行动，所以李世民集团需要派一个有勇有谋的将军在外面镇守。虽然第一战争重要，但是后方也是很重要的。
虽然玄武门才是决定胜负的地方，但是秦王府都是李世民的老婆和孩子，他发动政变已经是把自己的性命都赌上了。李世民肯定也是留了一手的，要是政变失败，太子党也是不可能放过他的家眷的，就像李世民胜利了之后也是杀了他的侄儿一样。所以派秦琼在外面保护他的人家，一旦政变失败，也可以让他带着逃出去。
玄武门之变后，如愿当上皇帝的李世民开始对这些帮助过他的人论功行赏。秦琼的赏赐虽然没有其他几位将军这么多，但是还是有赏赐的，说明那时候的他是参与了这场战争的，只不过是在第二战场而已。