第1个回答 2008-05-04
脓毒症（sepsis）指由感染引起的全身炎症反应综合征（SIRS），是各种严重创伤、烧伤、缺氧、再灌注损伤及外科大手术后常见的并发症。脓毒症被定义为宿主对感染的全身反应，强调其与菌血症的存在相关。然而，多至50%的脓毒症病例并无可检测到的菌血症，且急性胰腺炎、创伤等非原发感染性疾病也可引起脓毒症〔1〕。
，SIRS是临床危重的重要死因之一。炎症反应本来是机体对抗外来致病因素侵袭的保护性反应，但若过分强烈，机体炎症反应失去控制，必将导致内环境失衡，细胞凋亡，免疫抑制造成脓毒症休克以及器官功能不全。多器官功能障碍综合征（MODS）是创伤及感染最严重的并发症，机体在受到外来刺激时过量释放炎性介质，而引起炎症反应失控，激发连锁反应，导致远距离器官功能发生障碍或衰竭，常见的炎性介质主要有肿瘤坏死因子（TNF-α）、白细胞介素、氧化亚氮（NO）、前列腺素（PGS）、白三烯（LTS）以及氧自由基等。
1 肿瘤坏死因子（TNF-α）
TNF-α被认为是在脓毒症发病中的重要促炎介质〔2〕。TNF-α最初来源于腹膜和内脏的单核细胞、巨噬细胞和T细胞，它可诱发IL-1、IL-6、IL-8以及继发性炎症介质的产生，并由此进一步激发炎症连锁反应〔3〕。TNF-α也是肌肉分解的主要诱导剂，它能促使肝内蛋白质、氨基酸作为能量消耗而导致恶病质的形成；TNF-α还可激活凝血及补体系统，促进黏附分子、前列腺素E2、血小板刺激因子（PAF）、糖皮质激素（GC）等的释放和表达。研究发现TNF-α在SIRS早期普遍升高，在发生MODS时增高为突出，故血中TNF-α水平对判断进入期具有预警作用〔4〕。
2 白细胞介素-1（IL-1）
TNF-α的分泌可诱发IL-1、IL-6、IL-8以及继发性炎症介质的释放。IL-1最初主要由被激活的巨噬细胞和内皮细胞产生，IL-1通过刺激下丘脑前部的前列腺激动中枢而诱导典型的炎症发热反应〔5〕。另外，IL-1还可通过垂体释放β-内啡呔和增加中枢鸦片类受体数目。IL-6来源于所有经过TNF-α和IL-1诱导的细胞和组织，其中包括肠管组织。IL-6不仅能激活中性粒细胞，而且还能延迟吞噬细胞对衰老和丧失功能的中性粒细胞的吞噬，从而加剧了创伤后炎症介质的产生；IL-6也能通过促进sTNFRs和IL-1R2的释放，减弱TNF-α和IL-1的作用，并起到抗炎症作用〔6〕。IL-6的大量释放对患者是一危险信号。IL-8由内皮细胞产生，它的表达和激活与IL-6相关，它并不像TNF-α和IL-1那样能显著地影响血流动力学，但可诱导中性多形核白细胞（PMN）和淋巴细胞的趋化。
3 干扰素-γ（INF-γ）
INF是一种蛋白质家族，主要3类：α、β和γ，在创伤6h内由Th细胞经激活而产生，维持8天左右。它可增强内毒素对抗巨噬细胞的作用，增加TNF-α、IL-1、IL-6的释放黏附分子的表达；促进PMN和巨噬细胞的吞噬活力。拮抗粒-单细胞集落刺激因子（GM-CSF）；诱导IL-2、IL-12、IL-18R产生〔7〕。
4 继发性炎症介质
继发性炎症介质包括内皮素（ET）、氧化亚氮（NO）、前列腺素I2（PGI2）、前列腺素E2（PGE2）和血小板活化因子（PAF）等。其中大部分可诱导中性粒细胞、血管内皮细胞的相互作用，造成血流动力学改变和器官损伤；也可直接诱导靶器官中细胞凋亡，引起器官功能衰竭。在过程中，黏附分子发挥了相当重要的作用。
5 高迁移性B1组蛋白（HMGB1）
HMGB1〔8〕是一种核结合蛋白，在DNA重组、修复、复制和基因转录中起作用。HMGB1也是巨噬细胞分泌的一种介质，在炎症刺激下（如LPS作用下）生成量显著增高。它可促使核因子（NF）-κB及有丝分裂素活化蛋白激酶（MAPK）激活，刺激人类单核细胞产生TNF-α、IL-1、IL-6及巨噬细胞炎症蛋白，激活吞噬细胞，诱导多种黏附分子（VCAM-1）、MCP-1和组织纤溶酶原激活剂的表达，故也参与凝血的调节。另外，HMGB1可增高肠道细胞的通透性，导致肠道菌群迁移。因此，HMGB1可视为一种作用广泛的晚期促炎因子。在小鼠脓毒症模型中，乙基丙酮酸可抑制体内HMGB1的生成，提高病鼠的存活率。即使在起病24h后给药，也可见明显效果。脓毒症病人血浆HMGB1也升高，提示其可能成为重要的治疗靶向。HMGB1拮抗剂也在研发之中。
6 巨噬细胞移动抑制因子（MIF）
MIF〔9〕可由T淋巴细胞、巨噬细胞、垂体腺细胞、嗜酸粒细胞、肾及肺上皮细胞等产生。皮质激素为MIF的强诱导剂。MIF能诱导巨噬细胞等产生多种促炎因子并抑制皮质激素的抗感染作用。脓毒症及急性呼吸窘迫综合征病人血浆MIF增高，其增高程度与不良预后显著相关。
7 补体碎片C5a及其受体C5aR〔10〕
感染早期各补体系统即在细菌表面被激活。可激活补体的物质有细菌表面的甘露糖、LPS、C-反应蛋白及免疫复合物等。激活的补体聚集于C3水平并裂解为C3a、C5a及终末膜攻击复合物（C5a-9）。C5a-9能在侵入微生物及宿主细胞膜上打孔，导致细胞溶解死亡。过敏毒素C5a在脓毒症时具有多方面的促炎效应：（1）强力趋化作用；（2）诱导吞噬细胞（主要是中性粒细胞）释放蛋白酶及超氧阴离子；（3）扩张微血管及增加血管通透性；（4）诱导胸腺细胞凋亡；（5）促进凝血等。脓毒症早期C5a的过度生成引起失控的炎症反应，最终导致组织损伤和器官衰竭。
8 抗转录因子（NK-κB）
NF-κB广泛存在于体内各种细胞中，是调控多种细胞因子、化学因子、生长因子、细胞黏附分子和某些急性期蛋白基因表达所必需的转录因子〔11〕。鉴于NF-κB能作为炎症反应中起中心调控作用的转录因子，故已成为抗炎治疗的新热点。NF-κB犹如核内炎性介质基因转录的启动开关，多种致炎物质均可解除其抑制而被活化。已经证实氧自由基也是重要的活化NF-κB的物质，而肾上腺皮质激素则可以抑制NF-κB活化。基因治疗无疑具有很大的吸引力，其前途将取决于相关领域更深入的研究以及临床的可操作性。
实验证明这些炎症因子可以复制全身炎症表现并导致器官损害，而拮抗内毒素或促炎细胞素则可以对实验动物提供保护。因此，MSOF被视为是“过度的全身炎症反应”所导致的促炎因子损伤的后果。另外还确认，不仅感染可以启动炎症反应，休克、创伤等其他损伤也均是重要的致炎因素。尤其重要的是，消除启动炎症反应的因素未必能够阻止病程的发展，机体免疫功能紊乱及促炎介质的级联反应可以导致病情持续恶化。炎症反应在导致致炎介质产生的同时，也诱发抗炎介质产生，炎症反应的转归将取决于这两类物质的平衡，任何一方的过度优势均可以损害机体，成为MODS的基础。临床上，MODS通常发生在病程的中、后期以及常伴有难以控制的严重感染的事实使人们有理由相认，机体致炎/抗炎机制平衡的重要性，纠正了此前只重视促炎因子致病作用的狭隘认识