大约在公元前177或176年，冒顿彻底征服了甘肃西部的大月氏人。冒顿之子，继承者老上单于在结束了大月氏人的威胁后，把大月氏人驱逐出甘肃，迫使他们向西迁徙，由此产生了发端于亚洲高原的有史记载的第一次各民族大迁徙。
大月氏人西迁的一个直接后果是，结束了希腊在阿富汗地区的巴克特里亚希腊王国，（该王国是由亚历山大的希腊王公继承者所建立的）。大约在在公元前140－130年间，游牧部落实际上已经从希腊国王赫利克勒斯手中夺取了巴克特里亚，建立了大夏国。而大夏国不久就臣服于大月氏人在“妫水”以北（即今阿姆河以北，和锡尔河之间）建立的大月氏国。并在前126年左右被大月氏吞并。在公元1世纪左右，大月氏人统一了各部落，在这些地方建立了古代历史上非常著名的贵霜王朝。其疆域从阿富汗扩张到了北印度的旁遮普。在这其中，值得一提的事件是公元前128年，汉使
张骞访问了大月氏。
中国史籍上记载的大月氏就是今天的阿富汗。大月氏民族原本居住在中国的
敦煌、祁连之间。约在公元前三世纪时，受匈奴族的压迫，他们才迁居到中亚细亚妫水流域──即现在阿富汗和
乌兹别克斯坦边境处的乌姆河流域。早在两千多年前的汉朝，中国就和大月氏人就建立了联系。公元前139年至公元前122年之间，张骞两次西行，历经疏敕、大宛、康居，抵达大月氏，开辟了著名的“
丝绸之路”。阿富汗就是丝路的中间枢纽。张骞西行回国时，带回了如胡麻、葡萄、胡萝卜、蚕豆这些原产于大月氏的农产品。如今，这些农产品已成为中国人生活中不可或缺的一部分。公元424至428年，大月氏生产琉璃的技术传入中国，琉璃的生产成本大大降低。
中国和阿富汗的宗教文化交流往来也非常多。公元前2年，大月氏王派使臣伊存到中国传授佛经。这是史籍记载的中国人第一次接触佛教经典。一些在中国有名的西域高僧，如支曜、支娄迦谶、法护、支畺梁接等人都是大月氏人。中国高僧法显、智猛、法勇、惠生、
玄奘西行求法，也都曾经过阿富汗。其他宗教如摩尼教、景教、伊斯兰教等也都经过阿富汗传入中国。景教即今天的
基督教，在西安碑林中至今还存有公元781年刻写的“大秦景教流行中国碑”。可以说，世界三大宗教进入中国，最初都借道阿富汗。
两汉以后，中国和阿富汗的政治文化交往十分频繁。公元605至616年，
隋炀帝派御史韦节、司隶从事杜行满出使西域诸国，访问了阿富汗的王舍城。唐朝时，双方交往更加紧密。公元658年，
唐高宗派遣使臣访问吐火罗。使臣归国后，由许敬宗撰写的“西域图志三十卷”是中国记载阿富汗诸国地理的最早典籍之一。
南宋时，周去非的“岭外代答”和赵汝适的“诸蕃志”里，都在大食诸国之下列有吉慈尼王朝。吉慈尼即今天的阿富汗。公元十八世纪中叶，阿富汗建立统一的王国，中国史籍上称之为“爱乌罕”。爱乌罕国王曾于1762年赠送
清政府高七尺、长八尺的良马4匹。