东晋虽然偏安于江南，但在历代帝王在位的时候都希望收复北方的国土。其中以王、谢、桓、庾四大家族为主的北伐，在东晋时曾进行过多次，在其中也不乏名将的指挥。公元311年，大将祖逖出兵收复河北，但后因受到朝廷的排斥忧郁而死，最终未能完成统一大业。
在此之后，当权的士族多标榜北伐以增加门户威望，其中以桓温的三次北伐最为著名。他曾经收复洛阳，进入关中，进兵河北，但都未能够巩固北伐成果。公元383年，前秦南下，东晋面临空前威胁，在宰相谢安的运筹下，谢石、谢玄率北府兵大败前秦军队，取得了淝水之战的决定性胜利。
之后立即使其弟进军北方，收复了徐、兖、青、司、豫、梁六州，取得了东晋北伐历史上的第一次重大胜利。此后，南方由于外乱威胁解除而爆发内战，孙恩、卢循起兵。桓玄在内战中获胜，一度篡晋。北府兵将领刘裕起兵镇压了农民军，并通过北伐树立威望，最终取代东晋在魏晋。
有六个家族值得关注(不包括原来江东的贺、朱、陆、张等大姓):山东琅邪王氏、河南陈郡谢氏、河南陈郡袁氏、河南颍川庾氏、山西太原王氏、安徽谯国桓氏。其中山东琅邪王氏、河南颍川庾氏、安徽谯国桓氏和河南陈郡谢氏四大家族，相继执掌东晋的权柄，尤其显赫。而这四大家族中，排第一位的，自然是山东琅邪王氏。
王氏显贵，从“卧冰求鲤”的王祥、王览兄弟开始，到王戎、王衍，家族子弟陆续登上历史舞台。尤其是经历了永嘉之乱，五胡(匈奴、羯、鲜卑、氐、羌)乱华，王敦、王导兄弟在南京重建晋室有功，使王家更是名重江东，有“王与马，共天下”、“不以王为皇后，必以王为宰相”之说，有“旧时王谢堂前燕”的故事。
随后，又出了王羲之、王献之、王徽之这样中国历史上绝无仅有的人物，使得王家不仅在政治上无人能敌，而且在文艺上更是奇葩一朵。在整个六朝时代，山东琅邪王氏家族，为官做到五品以上的，有161人。其中，做到一品官的，达15人(在整个中国古代，能与山东琅邪王氏相媲美的，唯有山西闻喜裴氏家族，曾出过宰相59人、将军59人)。
六朝以后，世间多以“王谢”并称，该称呼成为中国古代世家大族的代名词，但与王氏比起来，谢氏还是有差距。排在第二位的谢氏，一品官.员仅出了4人。其代表人物谢安在历史上最为著名的是取得“淝水之战”的胜利。哥哥谢弈、弟弟谢万、谢石、侄儿谢玄等都是中央和地方的大官。文学史上有名的谢灵运、谢眺也出自谢氏世家。
继承大权臣王导位置的是庾氏庾亮，庾亮死后他的弟弟庾冰接任大权臣的职务，庾冰的弟弟庾翼则把持东晋最重要的外镇官.员荆州刺史一职。
与南方东晋汉族政权长期对峙的，是北方的五胡十六国，那是中国民族矛盾空前绝后的最尖锐时期。东晋汉族政权虽然偏安于江南，但在历代帝王在位的时候都希望收复北方的国土。其中以王、谢、桓、庾四大家族为主的北伐，在东晋时曾进行过多次。
其中以大臣桓温的三次北伐最为著名。他曾经收复洛阳，进入关中，进兵河北，但都未能够巩固北伐成果。谢石、谢玄率北府兵取得了淝水之战的决定性胜利之后立即使其弟进军北方，收复了徐、兖、青、司、豫、梁六州，取得了东晋北伐历史上的第一次重大胜利。
此后，南方由于外乱威胁解除而爆发内战，孙恩、卢循起兵。桓温其子桓玄在内战中获胜。桓温死后，桓玄逼晋安帝禅位给他，改国号为楚，史称“桓楚”。后北府兵将领刘裕起兵镇压了农民军，并通过北伐树立威望，最终取代东晋
门阀制度萌芽于东汉，形成于曹魏，发展于西晋，到东晋其势力已达顶峰，至南朝门阀制度逐渐走向下坡路。隋朝建立科举制，门阀制彻底崩溃。
在曹魏西晋时，王谢袁萧四大家族的地位并不高于其他士族，有的甚至尚未进入士族行列。但由于王、谢官位的上升，才被列为门阀；晋明帝的世子妃庾文君因晋成帝只有四岁临朝听政，庾氏家族开始以外戚身份崛起。
之后庾家没落，让出来的空位，经过几番权力斗争。最后的赢家桓温，得到了荆州刺史的位置。东晋进入桓氏时代由于梁末侯景之乱对南朝士族予以沉重打击与门阀士族自身的腐朽，四大家族及其他士族逐步走向没落和衰亡。