元朝末年浙江诸暨农家子弟王冕自学成才后，因不愿相与知县时仁和乡绅危素，避走山东济南卖画为生。半年后，黄河决堤，百姓流离，王冕乃回到故乡。不久，母亲病死。又隔了一年，天下大乱。吴王平方国珍，特去访问王冕，向他求教平天下之策。
数年后，吴王建国大明，礼部议定用四书、五经、八股文取士。由此，王冕预知“一代文人有厄”，乃及时避居会稽山中。到了成化末年，山东兖州汶上县薛家集观音庵中办学堂，夏总甲推荐周进来教馆。周进为一老童生，先后受到秀才梅玖的嘲弄和举人王惠的白眼，感到无限屈辱。一年后又失却馆地，更是满腹怨嗟。
随姊丈金有余去省城为商人记帐时去贡院游覧，见到号板，怨愤至极，一头攮去，不省人事。后得商人资助捐监应试，先后中了举人、进士，做了御史，点了广东学道。他在主试南海、番禺两县童生时，识拔了五十四岁的老童生范进入学。
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全书五十六回，以写实主义描绘各类人士对于“功名富贵”的不同表现，一方面真实的揭示人性被腐蚀的过程和原因，从而对当时吏治的腐败、科举的弊端礼教的虚伪等进行了深刻的批判和嘲讽；一方面热情地歌颂了少数人物以坚持自我的方式所作的对于人性的守护，从而寄寓了作者的理想。
小说白话的运用已趋纯熟自如，人物性格的刻画也颇为深入细腻，尤其是采用高超的讽刺手法，使该书成为中国古典讽刺文学的佳作。
全书也不只是若干短篇的集合，它以明代为背景，揭露在封建专制下读书人的精神堕落和与此相关的种种社会弊端，有一个非常明确的中心主题，也有大致清楚的时间线整部小说有着统一的情节线索。
第一回以王冕的故事喻示全书的主旨；第二至三十二回分写各地和各种类型的儒林人物；第三十三回以后，随着杜少卿从天长迁居南京，全书的中心便转移到南京士林的活动，并以祭泰伯祠为主要事件；最后以“市井四大奇人”收结全书，与第一回遥相呼应。