一、用于称呼的场合不同。“皇上”是臣子对皇帝的敬称，相类似的敬称还有“陛下”等等。而“皇帝”是史学家等研究学者对两千年来封建制度最高统治者的统称。
皇帝自称“朕”，其他人当面直接称皇帝为“陛下”、“圣上”、“万岁”等，私下敬称皇帝为“圣人”、“大家”、“官家”、“至尊”等。秦朝时，秦始皇试图将国家的全部权力都集中在自己（即皇帝）手中，即“天下事无大小皆决于上”，但由于统治国家的事务繁多，这种制度实际上是不成熟的。
二、正式与非正式。“皇帝”通常用于书面语，比较官方正式，而“皇上”偏口语化，比较非正式。在中国历史上，秦始皇创建了皇帝制度，自己成为第一个皇帝，称“始皇帝”。自此，中国开始了长达两千多年的专制制度。皇帝是中国中央政权的突出代表，是政府和社会的核心，享有最高的权力和荣誉。
在秦朝之后，皇帝的权力和职能逐渐由一个中央政府辅助完成，汉朝时这种中央政府的形式是三公九卿，隋朝开始三省六部制。因此即使皇帝年幼中央政府也可以照常运作，但同时由于中央政府长官（如宰相、丞相等）的权力可能过重，有可能威胁皇帝的权力，甚至通过政变自己当皇帝，比如王莽摄政、曹操挟天子以令诸侯。
三、称呼的朝代不同。皇上到了清朝才成为皇帝的主要称呼，而相对于其他朝代，对皇帝的通用称呼基本为“陛下”。
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