公元前108年，西汉出兵攻破
楼兰、车师，打败大宛后，在轮台、渠犁驻兵屯田，建立了“使者校尉”，管理屯田事宜。这是西汉在西域设置的最早的行政机构。公元前68年，西汉派特郎郑吉、校尉司马憙到渠犁一带吨田。公元64年，任命郑吉为“护鄯善以西使者”，主护南道。公元前60年，任命郑吉为“西域都护”，统管南道和北道，都护府设在乌垒城（今轮台东北）。西汉从
张骞通西域开始，到郑吉出任西域都护，终于完成了统一西域的大业。护，就是带兵监护；都护，就是总监护。
意义
西域都护
汉朝与匈奴在西域的争霸中，除了公主出塞和亲外，真正决定性的胜利是在战场上取得的。
汉武帝对西域发动了几次
军事行动，最大的一次出动了十几万兵力、十几万头牲口和十几万民工，征服了大宛。由于交通线太长，补给困难，汉朝虽然控制了天山南路，但对天山以北还不能经常控制，那里的国家还受到匈奴的威胁，不敢完全服从汉朝。又经过多次战争，到宣帝神爵二年（前60年），汉朝终于取得决定性胜利，完全控制了天山北路，设置了
西域都护府，汉宣帝任命郑吉为西域都护。西域都护府的辖境包括自玉门关、
阳关以西的天山南北，直到今巴尔喀什湖、费尔干纳盆地和
帕米尔高原以内的范围，初期有三十六国，以后增加到五十国，治所设在乌垒城（今新疆轮台县东野云沟附近）。西域都护府既是汉朝的军事驻防区，也是一个特殊的行政区。一方面它与内地的正式政区不同，不设置郡、县，依然保留原来的国，汉朝一般不干预它们的内部事务，但掌握它们的兵力和人口等基本状况；另一方面，都护代表朝廷掌管这些国家的外交和军事权，可以调动它们的军队，决定它们的对外态度，必要时还可直接废立他们的君主，甚至取消某一个国。正因为如此，西域都护府也是汉朝疆域的一部分。西域都护的设置，使西域正式成为了汉朝版图。这是一个具有重大历史意义的事件。