大学士张居正因为很有才能，明穆宗对他非常信任。1572年，明穆宗病死，太子朱翊钧即位，他就是明神宗。明穆宗遗诏命张居正等三个大臣辅政。
在三个辅政大臣中，张居正为首辅。张居正根据明穆宗的嘱托，像老师教学生一样，精心辅导着10岁的小皇帝。为了能让明神宗很快接受他的一套政治办法，张居正编了一本有图有文的历史故事书，叫作《帝鉴图说》，他每天给明神宗讲解。这本书编得很有趣味，明神宗非常喜欢，总是入神地听张居正讲解。有一次，张居正讲完汉文帝在细柳训练军队的故事，说：“陛下一定要注意加强武备，不然，太平日子长了，不注意训练军队，万一有变，就很难应付形势。”明神宗点头说：“你说得好。”
又一次，张居正讲了宋仁宗不喜欢用珠宝玉器作装饰品的故事，说完明神宗就赞同地说：“对呀，圣明的君主应当把贤臣视为宝贝，把珠宝玉器看得那么重有什么用呢？”张居正见一个不过10岁的孩子能说出这样有抱负、有头脑的话，打心眼里高兴。心想他将来一定是一代明君，就接着说：“贤明的君主都重视发展农业生产，视粮食为宝，而轻视珠玉。因为粮食是万民生存之本，珠玉既不能充饥，也不能御寒，有什么用呢？”
张居正对明神宗就像严师要求学生一样，明神宗也把张居正看作是自己真正的老师，在他眼里，这样的严师是可敬而又可畏的。皇太后和宦官冯保极力支持张居正，所以朝中大事必须由张居正拿出主意才算决定。
张居正是明朝一个比较精明的政治家，做了首辅这个官职，也把他的才华充分显示了出来。他利用他所掌握的权力，整顿了军事、政治、经济等方面的秩序，制定了一系列富国强兵的政策。
早在明世宗的时候，倭寇就被戚继光打败，南方一直比较安宁，但北方鞑靼贵族还经常来骚扰边境，侵入内地，成为明朝最大的威胁。张居正又把戚继光调到北方，镇守蓟州。戚继光到了北方，察看地形，加强防御工事，在山海关到居庸关的长城上修筑了3000多个城堡，加强了守卫巡逻。戚继光的军队，在抗倭时号称戚家军。戚家军训练有素，纪律严明，武器精良，多次打败鞑靼军的进攻。鞑靼首领俺答看到明朝又逐渐兴盛强大，明军已不再是仇鸾所带的窝囊兵了，不敢再与明朝作对，于是表示愿意同明朝和好，要求恢复通商，并愿意做明朝的臣民，张居正答应了俺答的要求，并以朝廷的名义，封俺答为顺义王。张居正为防止俺答再次变卦，就一面与鞑靼通商，一面在边境加紧屯田练兵，加强防务。俺答知道明朝备战的目的，也真的不敢再有撕毁协议的想法了。所以在后来的二三十年里，明朝与鞑靼之间没有发生过战争。北方各族人民生活安定，生产也很快得到发展。
由于黄河多年得不到修治，河床抬高，河水经常泛滥成灾，大批农田被淹，既影响了农业生产，又影响了航运，使老百姓流离失所，苦不堪言。张居正命水利官员潘季驯督修黄河水利工程。潘季驯堵塞决口，疏通河道，修筑了堤防，黄河不再泛滥，航运畅通，农业生产恢复和发展了，老百姓都能安居乐业了。
过去，由于朝廷腐败，土地被大地主大量兼并，大地主还瞒天过海，逃避税收，钱财都流到富豪的腰包，国库却越来越空。张居正下令丈量土地，登记造册，经过清查，查出一大批皇亲国戚、地主豪强隐瞒土地、偷税漏税。这一举动使一些豪强地主的行为受到抑制。之后，张居正把各种赋税劳役与土地税收合并起来，折合银两一并征收。这种税收改革的办法，叫作“一条鞭法”。经过税收制度改革，防止和减少了官吏的舞弊行为，国家收入增多了，农民负担也相对减轻。
张居正用了10年时间，大胆改革，消除弊端，使本来十分腐败的朝廷有了转机，国家粮满仓、银满库，国力大大增强。但张居正的改革措施，势必会触犯豪强地主的利益，他们对张居正恨得要命。
在这个节骨眼上，正好张居正的父亲在江陵（今湖北荆州）病死，按封建礼教，张居正应该离职奔丧，在家守孝3年。但张居正认为忠孝不能两全，他还是以国事为重，担心自己离开会影响自己一手推行的改革，因此，经过明神宗和一些大臣的一再挽留，他留下来继续任职，只是叫他儿子奔丧去了。这样一来，那些恨张居正的人就大做文章，说张居正不为父奔丧，攻击他居心不良，并上奏明神宗，要求弹劾张居正，甚至有人在大街小巷张贴小报，攻击中伤张居正。明神宗认为这不是张居正的错，下令说，再有反对张居正留任、要求弹劾张居正的，一律处死，这才得到平静。
明神宗渐渐长大了，由于所有权力都集中在张居正手中，他反而没有事干，一批亲近的太监就整天想着法子让他取乐。一天，明神宗喝醉了酒，不明不白地将两个小太监打得死去活来，也没有人敢去劝阻。后来皇太后听说了这件事，非常生气，就派人去把明神宗叫来，先狠狠地指责了一顿，然后叫左右把《汉书·霍光传》拿给明神宗看。书的大意是：西汉霍光辅政的时候，昌邑王即位不久，被皇太后和霍光废掉了皇位。明神宗读完一卷，觉得现在的张居正就是当年的霍光，恍然大悟，吓得赶忙跪下向皇太后求饶。
后来，张居正做主，把那些尽出馊主意的太监全部赶走，皇太后让张居正代明神宗起草了一个自己责备自己的罪己诏，宣告于朝廷上下。从这件事以后，明神宗对张居正也开始怀恨起来。
1582年，张居正逝世了，明神宗亲自执政。原来对张居正不满的那些大臣，又对张居正发起攻击，说他如何的专横。第二年，明神宗竟听信谗言，撤销了张居正的全部封爵，抄了张居正的家，把张居正的十几个子孙关在屋里活活饿死，他的大儿子被拷打后自杀了。张居正的改革也就结束了，明朝政治又逐渐走向腐败。
明神宗到底也不是一个明君。