葡萄牙人意图在中国建立殖民据点，选定了广东的屯门岛，于1517年入侵并占领了一段时间，但在屯门海战中被中国军队击败，被迫撤离。在多次尝试在漳州建立据点失败后，他们退至澳门附近活动。据古书记载，葡萄牙人正式在澳门定居的时间约在1553年，他们以船遇风暴、货物被水浸湿为由，请求晾晒货物，中国官员答应后，他们便开始在澳门定居。葡萄牙人与中国官员汪柏私下签订口头协议，将佛朗机改称为葡都丽加，以掩人耳目。1554年，明朝政府批准汪柏的请求，允许葡萄牙人在广东沿海贸易，并要求他们每年向明朝政府进贡。葡萄牙人开始在澳门进行贸易并修建房屋。当时，由于明朝实行闭关锁国政策，传教士未能进入中国传教，都停留在澳门。1583年，利玛窦和罗明坚神父获准在广东活动，并成立了澳门议事会进行自治管理。
明朝政府初期对葡萄牙人实行严格管理，限制他们买卖土地、房屋修建需经政府批准，并限定他们只能居住在澳门南方。1601年，荷兰试图占领澳门，但失败，转而占领台湾。1616年，葡萄牙任命卡洛告为澳门总督，但未到任。1623年，马士加路也正式到澳门任澳督，官邸设于大炮台。1640年，葡萄牙摆脱西班牙统治后，因澳门未曾投降给西班牙，获授“天主圣名之城”称号。
清朝政府继承了明朝的政策，继续在澳门行使主权和治权。1685年成立粤海关，执行在澳门的关税主权。1743年和1748年，澳门葡萄牙人杀害中国商人，清政府制定了治澳法令。1783年，葡萄牙海事暨海外部部长发布《王室制诰》后，议事会逐渐失去大部分权力，澳门总督的权力不断扩大。
在扩张时期，1802年，英国试图占领澳门，但失败，转而占领香港。1840年，鸦片战争后，英国战船驶至澳门关闸，强行登陆。1842年，清政府与英国签订《南京条约》，割让香港岛。葡萄牙代表与清朝谈判，要求豁免地租银，但被拒绝。1845年，葡萄牙宣布澳门为自由港，拒绝向清朝政府缴纳地租银。1846年，亚马留推行殖民统治政策，引起人民反抗。1851年，葡萄牙占领氹仔。1864年，占领路环。1883年，占领望厦、青洲。1887年，清政府与葡萄牙签订条约，允许葡萄牙“永居、管理澳门”。
1922年，捷成事件暴露了殖民统治者的真面目，导致澳门人口锐减。
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